作为骨骼肌肥大诱导物的LSD1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及LSD1抑制剂以及它们作为骨骼肌肥大诱导物和促进骨骼肌再生、防止骨骼肌萎缩或者治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或损伤的用途。本发明专利技术还涉及这类化合物用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能的非治疗性用途。

LSD1 inhibitor as an inducer of skeletal muscle hypertrophy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为骨骼肌肥大诱导物的LSD1抑制剂
本专利技术涉及诱导骨骼肌肥大、防止萎缩或者治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或损伤的治疗策略。它还涉及骨骼肌肥大诱导物的非治疗性用途。
技术介绍
肌肉萎缩和肌无力可能由大量各种疾病状态和病症引起，包括代谢疾病、神经疾病、肌肉疾病、急性或慢性病(恶病质)、衰老、不活动、拒食和甚至中毒。在最近15年中，广泛的研究导致对参与肌肉量损失的信号转导途径有了更好的理解。然而，到目前为止，直接靶向肌肉的治疗策略的提供仍然贫乏。肌肉损失可能特别是随着衰老发生，并且是疲劳综合征的一个组成部分。被命名为“肌肉衰减综合征”，这种退行性损失引起直接肌肉萎缩并带来不良健康结果(包括跌倒、意外残疾、住院治疗和死亡)的风险增加。随着老年人口不断增长，肌肉衰减综合征成为一种不断增加的全球健康问题，并且对于开发抵抗肌肉衰减综合征的效应并由此减少与衰老相关的衰退和残疾的方法，存在着极大兴趣。肌肉衰减综合征的潜在干预手段可以包括体力活动和营养增补，但到目前为止，药理性干预显示出有限的功效。肌无力也可以直接由神经肌肉障碍例如肌病、神经肌肉接头疾病或运动神经元疾病引起。肌病是其中主要症状是由骨骼肌纤维的功能障碍造成的肌无力的神经肌肉障碍。肌病可以是遗传性或获得性的，并且包括例如肌营养不良、代谢性肌病例如线粒体肌病或药物诱导的肌病和自体免疫性肌病例如皮肌炎、多肌炎或包涵体肌炎。在肌病中，肌营养不良代表了一大组导致肌纤维的渐进性退化并引起肌肉量损失的肌病。已经在超过30个基因中鉴定到引起肌营养不良的突变。杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy)(DMD)是最常见形式的肌营养不良，在世界范围内发生率为每3,500位男性中约1例。神经肌肉障碍的治疗取决于疾病和具体病因，然而到目前为止，不存在停止或逆转任何形式的肌营养不良的特异性治疗。锻炼和营养干预在某些肌肉萎缩病症中对减缓肌肉萎缩的速率有用，但在大多数病例中它们不能停止萎缩过程。因此，对可以高效减弱肌肉萎缩、促进肌肉生长、增加肌肉量并最终改善患者生命质量的新的治疗选项，存在着强烈需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的治疗策略以诱导骨骼肌肥大或防止肌肉萎缩、促进骨骼肌再生和治疗或预防骨骼肌萎缩。第一方面，本专利技术涉及一种LSD1抑制剂，其用作骨骼肌肥大诱导物，用于促进骨骼肌再生和/或防止骨骼肌萎缩，或用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍。优选地，所述LSD1抑制剂选自抑制LSD1脱甲基酶活性的小分子、特异性干扰LSD1表达的核酸分子、诱饵底物和针对LSD1的适体或抗体。具体来说，所述LSD1抑制剂可以是抑制LSD1脱甲基酶活性的小分子，优选地选自基于环丙基酰胺的LSD1抑制剂、基于肽的抑制剂、苯乙肼、多胺类似物、电子等排的脲和硫脲、表现出胍基团的化学抑制剂、namoline、SP2509以及帕吉林。或者，所述LSD1抑制剂可以选自基于肽的抑制剂、苯乙肼及其类似物、电子等排的脲和硫脲、以及namoline，优选地选自苯乙肼及其类似物，更优选为bizine。或者，所述LSD1抑制剂可以选自基于环丙基酰胺的LSD1抑制剂、基于肽的抑制剂、苯乙肼及其类似物、电子等排的脲和硫脲、以及namoline，优选地选自基于环丙基酰胺的LSD1抑制剂和苯乙肼及其类似物，优选为bizine。更优选地，所述LSD1抑制剂是基于环丙胺的LSD1抑制剂，特别是2-苯基环丙-1-胺或其衍生物。在优选实施方式中，所述LSD1抑制剂选自ORY-2001和如下的化合物1、2、3和4，或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。优选地，所述LSD1抑制剂选自反苯环丙胺、RN-1(盐酸盐)和GSKLSD1，或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，更优选为反苯环丙胺或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。在某些实施方式中，所述LSD1抑制剂是2-苯基环丙-1-胺衍生物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，优选地选自GSKLSD1二盐酸盐、RN-1(盐酸盐)、OG-L002、反式-N-((2,3-二氢苯并[b](1,4]二烯-6-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、反式-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、ORY-1001、OG86、GSK2879552、ORY-2001和如上所定义的化合物1、2、3和4，及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。更优选地，所述LSD1抑制剂是GSKLSD1二盐酸盐或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。在特定实施方式中，所述LSD1抑制剂选自基于环丙胺的LSD1抑制剂和bizine，优选地选自反苯环丙胺、RN-1、GSKLSD1和bizine，甚至更优选地选自RN-1、GSKLSD1和bizine，及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。或者，所述LSD1抑制剂可以选自2-苯基环丙-1-胺衍生物和bizine，优选地选自bizine、GSKLSD1二盐酸盐、RN-1(盐酸盐)、OG-L002、反式-N-((2,3-二氢苯并[b](1,4]二烯-6-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、反式-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、ORY-1001、OG86、GSK2879552、ORY-2001和如上所定义的化合物1、2、3和4，及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。在优选实施方式中，RN-1是RN-1盐酸盐和/或GSKLSD1是GSKLSD1二盐酸盐。所述引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍可以选自肌肉衰减综合征、恶病质、神经肌肉疾病、废用性肌肉萎缩、由厌食症拒食引起的萎缩和肌肉损伤，包括急性肌肉损伤或肌肉过度使用损伤，优选地选自肌肉衰减综合征、恶病质和神经肌肉疾病，特别是杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良(Beckermusculardystrophy)、强直性肌营养不良、远端肌营养不良例如三好氏肌营养不良(Miyoshimusculardystrophy)和肢带型肌营养不良，更优选地选自肌肉衰减综合征和恶病质，甚至更优选为肌肉衰减综合征。另一方面，本专利技术还涉及一种产品，其含有LSD1抑制剂和诱导骨骼肌萎缩的化合物，作为组合制剂用于同时、分开或顺序使用。优选地，所述诱导骨骼肌萎缩的化合物是治疗剂，更优选地选自皮质类固醇、秋水仙素、氯喹、羟基氯喹、D-青霉胺、抗生素、β阻断剂、胺碘酮、西咪替丁、齐多夫定、长春新碱、氯贝丁酯、他汀类药物、贝特类药物、环孢霉素、L-色氨酸、引起低钾血症的药物、降脂剂和通过肌肉内途径给药的治疗剂例如疫苗，甚至更优选为降脂剂，例如他汀类药物和贝特类药物。另一方面，本专利技术还涉及LSD1抑制剂用于在对象中提高肌肉量、肌肉强度和/或肌肉性能，特别是在对象中提高骨骼肌量、骨骼肌强度和/或骨骼肌性能的非治疗性用途。本专利技术还涉及LSD1抑制剂用于在对象中防止骨骼肌量损失或作为用于动物饲料组合物的成分或添加剂的非治疗性用途。本专利技术还涉及一种改善家畜性能的方法，所述方法包括向所述家畜提供LSD1抑制剂，优选为包含LSD1抑制剂的饲料组合物、成分、添加剂或膳食增补剂。它还涉及LSD1抑制剂作为用于动物饲料本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种LSD1抑制剂，其用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.17 EP 16306509.71.一种LSD1抑制剂，其用于治疗或预防引起骨骼肌组织损失和/或肌无力的疾病或障碍。2.权利要求1的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自抑制LSD1脱甲基酶活性的小分子、特异性干扰LSD1表达的核酸分子、诱饵底物和针对LSD1的适体或抗体。3.权利要求1和2任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂是抑制LSD1脱甲基酶活性的小分子。4.权利要求1至3任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自基于环丙基酰胺的LSD1抑制剂、基于肽的抑制剂、苯乙肼及其类似物、多胺类似物、电子等排的脲和硫脲、表现出胍基团的化学抑制剂、namoline、SP2509以及帕吉林。5.权利要求1至4任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自基于肽的抑制剂、苯乙肼及其类似物、电子等排的脲和硫脲、以及namoline，优选地选自苯乙肼及其类似物，更优选为bizine。6.权利要求1至4任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂是基于环丙胺的LSD1抑制剂。7.权利要求6的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自2-苯基环丙-1-胺及其衍生物。8.权利要求6的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自ORY-2001和如下的化合物1、2、3和4或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。9.权利要求6至8任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自反苯环丙胺、RN-1和GSKLSD1或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。10.权利要求6至8任一项的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂是反苯环丙胺或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。11.权利要求7的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂是2-苯基环丙-1-胺衍生物或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。12.权利要求11的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂选自GSKLSD1、RN-1、OG-L002、反式-N-((2,3-二氢苯并[b](1,4]二烯-6-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、反式-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺、ORY-1001、OG86、GSK2879552、ORY-2001和权利要求8中定义的化合物1、2、3和4，及其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物。13.权利要求12的供使用的LSD1抑制剂，其中所述LSD1抑制剂是GSKLSD1或其任何可药用盐、水合物、溶剂化物或前体药物，优选为GSKLSD1二...

【专利技术属性】
技术研发人员：保琳·普瓦德诺，约里斯·米肖，梅拉妮·福利恩德尔，伊夫·迪舍曼佩尔蒂埃，吕克·塞利格，
申请(专利权)人：赛途公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR