含有奎宁盐悬浊液的用于抗癌治疗的局部用药注射剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有奎宁盐酸盐悬浊液的用于抗癌治疗的局部用药注射剂组合物，根据本发明专利技术的抗癌剂组合物在体外通过MTT比色法表现出MKN 45的IC50值相比紫杉醇大约低10倍程度的值，因此判断具有优秀的细胞毒性效果，并且具有抗癌机制，作为与在临床使用时相比更加安全的抗癌剂而易于使用，并且在体外，也针对因MKN 45诱发的实体肿瘤细胞，通过坏死剥离效果显现抗肿瘤效果，并且因独特性质而局部作用，并表现出迅速抗肿瘤效果(用药后1‑2周)。

For local drug injection composition of anticancer therapy containing quinine salt suspension

The present invention relates to topical injection composition containing quinine hydrochloride suspension of anticancer therapy, according to the composition of the present invention anticancer agents in vitro by MTT assay showed MKN paclitaxel 45 IC50 value compared to about 10 times lower degree value, therefore determine the cytotoxic effect is excellent, and has anticancer mechanism. As with the clinical use of anticancer agents when compared to a more secure and easy to use, and in vitro, also because of solid tumor cells induced by MKN 45, show the effect of antitumor effect of stripping necrosis, and because of the unique nature of local effect, and showed rapid anti-tumor effect (2 weeks after administration of 1).

【技术实现步骤摘要】
含有奎宁盐悬浊液的用于抗癌治疗的局部用药注射剂组合物
本专利技术涉及一种含有奎宁盐(quininesalt)化合物的悬浊液的抗癌剂组合物，更为详细地涉及一种制剂，其将奎宁盐化合物悬浊液作为主要成分的局部用药注射剂组合物，直接向癌细胞注射从而取得使得癌细胞坏死的抗癌效果。
技术介绍
通常，肿瘤作为一种疾病，其细胞无限增殖从而阻碍正常细胞的功能，根据病理组织学临床学判断标准，分为恶性肿瘤与良性肿瘤，通常所说的癌症(cancer)属于恶性肿瘤。癌症为国内死亡原因的第一位，并且在全世界也占据死亡原因的前位。癌症的产生原因和治疗方法至今还没有明确的揭露，至今所开发的治疗剂在临床上使用时出现致命的副作用、抗性表达、淋巴细胞及骨髓破坏等的问题，由于这样的副作用而出现体重减轻脱发等症状。由此，只对癌细胞具有细胞毒性而不对正常细胞造成影响的新的抗癌剂的开发迫在眉睫。现在人体内产生的癌症大约有270余种，作为用于对此进行研究的细胞株报告有胃癌(MKN45)、肉瘤(Sarcoma-180)、黑色素瘤(melanoma)、腺瘤(adenoma)、腺癌(adeno-carcinoma)、埃利希腹水瘤(Ehrlichascitestumor)及Walker氏癌(Walkercarcinoma)等。另外，奎宁作为抗疟疾剂而广为人知，现在被作为风湿性关节炎、盘状及全身红斑狼疮、光过敏性皮肤疾病的治疗剂而使用，最近报告有肾损伤抑制及安全神经胶质瘤的研究等。此外，通过降低细胞的活性而用作解热剂也是广为人知的。韩国专利登记第10-0390332号公开了一种抗癌剂复合组合物，将作为抗疟疾剂经常使用的羟化氯喹(hydroxychloroquine)、氯喹(chloroquine)、伯氨喹(primaquine)等，与作为抗癌剂的阿霉素(Doxorubicin)、顺铂(cisplatin)等联合用药，据此降低抗癌剂的最小有效浓度(IC50)，并能够抑制抗癌剂所致的癌细胞的耐药性。在此，羟化氯喹等抗疟疾剂作为辅助剂用于抑制抗癌剂的耐药性，从而使得抗癌效果提高，通过根据口服、非口服等抗癌剂的用药路径的全身用药而表现出效果。并且，韩国公开专利公报第10-2006-0034316号(2006.04.24.公开)公开了含有奎宁和龙脑、五倍子和甘草提取物的痔疮治疗用固化剂注射剂。所述公开专利中，无法找到关于通过奎宁盐进行抗癌治疗的记载，或药物疗效的相关记载。此外，本申请人登记的登记专利第10-1067443号公开了含有羟化氯喹的用于痔核治疗的局部用药注射剂组合物，10-1208587号公开了含有羟化氯喹的用于抗癌治疗的局部用药注射剂组合物。通过本申请人的所述登记专利，虽然在痔核及抗癌治疗方面羟化氯喹有效，但是羟化氯喹为水溶性，不仅向痔核及癌细胞扩散，还向周围的正常细胞扩散，从而问题在于，全身毒性的问题较大，为了治疗目的，不仅难以进行高浓度用药，而且也使得正常细胞坏死。先行技术文献专利文献(专利文献0001)KR10-0390332B(专利文献0002)KR10-1067443B(专利文献0003)KR10-1208587B
技术实现思路
本专利技术人为了解决如上所述问题，目的在于提供一种局部用药抗癌剂组合物，所述局部用药抗癌剂组合物使用难溶于水的奎宁盐悬浊液，从而只对患部癌细胞进行作用，从而使得癌细胞坏死，并作为不对患部周围的正常细胞造成影响的局部用药抗癌剂使用，尤其，用于将抗癌剂组合物直接向癌细胞进行注射或注入，所述抗癌剂组合物不向人体的全身扩散并只对癌细胞具有细胞毒性。为了实现所述目的，在本专利技术中，作为羟化氯喹(hydroxychloroquine)的代替化合物使用奎宁盐的悬浊液，从而提供用于抗癌治疗的局部用药注射剂组合物。本专利技术的注射剂组合物的作用在于，切断恶性肿瘤(癌细胞)及异常细胞增殖(血行代谢异常细胞增殖、良性肿瘤等)的血行代谢及生理代谢，从而使得患部的细胞坏死。羟化氯喹作为奎宁的衍生物，用作抗疟疾剂、风湿治疗剂等，并且具有与奎宁类似的药理机制是广为人知的。<羟化氯喹>但是，所述的羟化氯喹是水溶性的，从而用于患部时，不仅患部，而且还向全身的正常细胞扩散，从而在体内全身毒性增大到百倍至数百倍以上，进而使得用于治疗的用药的危险性升高，并具有甚至使得正常细胞也坏死的副作用，从而取代其而使用难溶于水的奎宁盐，进而解决所述问题。奎宁盐能够使用盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。例如，奎宁盐酸盐(Quininehydrochloride)具有如下化学结构式。<奎宁盐酸盐>所述化合物熔点为57℃，易于溶解至乙醇等有机溶剂，但是难溶于水，常温下以粒子状态的悬浊液(suspension)或固体(solid)存在，此悬浊液根据浓度在一定温度下溶解变为溶液状态(solution)。表1在奎宁盐的不同浓度下，剂型的温度变化本专利技术人着眼于所述奎宁盐的水的溶解温度，从而解决现有的羟化氯喹注射剂的问题。本专利技术的奎宁盐难以溶于水，在热水中溶解，从而以均质的溶液状态存在。换句话说，将溶解于奎宁盐的水的温度为人体的温度36℃以上的奎宁盐悬浊液用作注射液，从而在比人体温度高的温度下对其进行溶解后，作为注射剂向人体的患部进行注射，因人体的温度而降至结晶温度以下，从而在组织内变为悬浊液(suspension)或固体(solid)状态，进而使得全身移行最小化，由此不再向人体内扩散，并切断细胞的血行代谢及生理代谢，在患部妨碍细胞的代谢，从而在注入注射液的同时使得注药周边细胞固化，由此只使得注射液注入的患部坏死，不向周围的正常细胞扩散，从而不影响正常细胞。所述奎宁盐溶液虽然实质上看起来像溶液，但是奎宁盐在生理盐水中以均质状态的悬浊液存在，如果向患部注入，则生理盐水吸收至细胞内，并奎宁盐的浓度急剧升高，同时固化为固体(solid)状态，从而切断细胞的生理代谢，并通过奎宁的抗癌作用起到使得癌细胞坏死的药理作用。由此，在人体的温度以下结晶的低浓度的奎宁盐悬浊液注射剂也能得到使用。因此，解决了如下问题：因现有的羟化氯喹注射剂的水溶性，不仅患部，也向人体的全体正常细胞扩散，从而能够解决甚至使得正常细胞坏死的问题。本专利技术的奎宁盐悬浊液注射剂组合物对皮肤癌等实体肿瘤而非全身癌有效。本专利技术的抗癌剂组合物能够直接注射或注入至癌细胞等患部，并优选地是额外包括类似于利多卡因(lidocaine)的局部麻醉剂及/或类似于核黄素(riboflavin)的抗氧化剂。此外，可包括造影剂或荧光剂，以便能够在本专利技术的注射剂组合物的体内用药后，因血行组织代谢的切断，在药物使用后追踪吸收代谢分布，并且可额外包括粘着剂，以便在患部内奎宁盐被结晶化的同时粘着于其。所述造影剂或荧光剂使用通常用作医药制剂的一般成分，并且优选地，包括整体组合物对比0.01至0.2％(w/w)。在本专利技术中，将含有奎宁盐悬浊液的局部用药组合物直接用药至恶性肿瘤或异常细胞增殖组织(癌细胞或良性肿瘤)等患部，从而切断癌细胞等的血行代谢及生理代谢，进而使得患部组织固化，由此被坏死。癌细胞等因为相比正常细胞代谢迅速，所以通过奎宁盐悬浊液降低癌细胞的活性并切断细胞代谢，则组织变为非活性化，从而癌细胞增殖得到抑制及营养供给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗癌治疗的局部用药悬浊液注射剂组合物，其特征在于，悬浊液注射剂由100％(w/w)构成，并且包括具有如下化学式1的结构的奎宁盐酸盐4～60％(w/w)、作为局部麻醉剂的利多卡因1～2％(w/w)、作为抗氧化剂的核黄素0.1～0.5％(w/w)、作为造影剂的碘佛醇0.01～0.2％(w/w)，整体组合物的剩余成分为生理盐水，对悬浊液注射剂进行加温，并以溶液状向癌细胞注射或注入。【化学式1】

【技术特征摘要】
2016.06.20 KR 10-2016-00767421.一种用于抗癌治疗的局部用药悬浊液注射剂组合物，其特征在于，悬浊液注射剂由100％(w/w)构成，并且包括具有如下化学式1的结构的奎宁盐酸盐4～60％(w/w)、作为局部麻醉剂的利多卡因1～2％(w...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕旿荣，
申请(专利权)人：吕旿荣，
类型：发明
国别省市：韩国,KR