固态分散体制造技术

一种固态分散体，其包含：(a)一种低溶解度的药物活性成分或营养活性成分以及(b)藻酸钠或藻酸钾。另外，涉及由这种固态分散体制备的药物剂型。

Solid dispersion

A solid dispersion consisting of (a) a drug active component or a nutritive active component of a low solubility and (b) sodium alginate or potassium alginate. In addition, the drug dosage forms prepared by this solid-state dispersion system are also involved.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固态分散体
在一个方面，本专利技术涉及一种固态分散体，包括：(a)一种低溶解性的药物活性成分或营养活性成分以及(b)藻酸钠或藻酸钾。在另一个方面，本专利技术涉及一种这类固态分散体所制造的药物剂型。
技术介绍
目前药物领域或营养领域中正在开发的许多新的化学实体为低溶解度。如Tiwari等，固态分散体：水难溶性药物改良生物实用性的综述；InternationalJournalofPharmTechResearch,第一卷，第4期，第1338-1349页(2009),口服药物传递是最简单和最方便的传递药物的途径，而固态口腔剂型比其他类型的口腔剂型具有多项优点。与表现出低溶解度的许多药物相关的一个主要问题是仅在上部小肠中被吸收，因此只具有很小的吸收窗。因此从而，如果这样的药物在该胃肠道区域中没有被释放，它们将表现出低生物利用度；这使得它们的释放分布至关重要。固态分散体可被定义为亲水载体中水溶性差的药物的分子混合物，是可用于增强这样的低溶解度药物的药物释放的一种策略。目前用于生产固态分散体的载体有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMCAS)。尽管这些原料可用于生产表现出可接受的释放分布的固态分散体，但在某些情况下暴露在热、光和/或高湿度下会对观察到的释放分布产生不利影响。固态分散体可通过许多不同的工艺来生产，包括融合法、溶剂法和超临界流体法(Tiwari等,与上同)。Poovi等，用海藻酸钠作为运载体开发潘立酮固态分散体粉末,EuropeanJournalofAppliedSciences5(2):36-42(2013)比较了用这些方法中的数种制备的1:1重量比的药物：海藻酸钠混合物分散体的释放情况。尽管Poovi等总结藻酸钠是固态分散体中用于提高多潘立酮这样的低溶解度药物的溶解度和溶解性的合适的载体,但该公开没有提供提高用于所述组合物中藻酸盐用量的动机。特别是，Poovi等指出(在第40页第一段)他们对形成的1:1的药物：海藻酸盐的分析“表明药物均匀地以粉末配方分散”。因此，人们会认为向这种制剂中添加额外的藻酸盐不会有好处。因此，通过增加在这种固态分散体中使用的藻酸盐的量，可实质上增加低溶解度的活性成分的释放速率是完全出乎意料的。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及一种固态分散体，包括：(a)一种低溶解性的活性成分，和(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.1～1∶10；条件是当所述海藻酸盐是G含量小于50％重量的海藻酸钠形式时，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。在另一个方面，本专利技术涉及一种这类固态分散体所制造的药物剂型。具体实施方式在一个方面，本专利技术涉及一种固态分散体，包括：(a)一种低溶解性的活性成分，和(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；其中药物∶藻酸盐的重量比为1:1.1～1:10；条件是当所述藻酸盐是G含量小于50％重量的藻酸钠形式时，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。本文所用术语“低溶解度的活性成分”指在生物药物分类系统中被划分为II类或IV类活性的药物活性成分，或具有相似溶解度曲线的营养活性成分。根据该分类系统，当物质的最高剂量强度在pH范围为1至7.5的250mL或更多的水中可溶时，该药物物质被认为是低溶解度的。在一个实施方式中，溶解性可根据下表所述的参数在20℃下确定：出于本专利技术目的，低溶解度的活性成分包括落入以下类别的活性成分：如上表所述的非常微溶和几乎不溶的化合物，尽管本专利技术所述的配制方法可使落入难溶和微溶类别的活性成分的溶解度增加。如本文所用，术语“药物活性成分”包括兽医药物以及人用药物。术语“低溶解度的营养活性成分”是指满足上述定义的低溶解度药物的溶解度标准的营养化合物。例如，所述低溶解度的活性成分可以是至少一种选自下组的药物：非甾体抗炎药(包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、芬布芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸)；免疫抑制或特应性皮炎药物(包括环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯或吡美莫司)；钙离子通道阻断剂(包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平)；血管紧张素II拮抗剂(包括缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦)；胆固醇合成抑制性降血脂剂(包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀)；胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂(包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特)；抗糖尿病药(包括吡格列酮、罗格列酮或甲福明)；脂酶抑制剂(包括奥利司他)；抗真菌剂(包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑)；肝脏保护药物(包括联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素或熊脱氧胆酸)；胃肠道药物(包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦)；抗血小板剂(包括西洛他唑或氯吡格雷)；骨质疏松药物(包括雷洛昔芬)；抗病毒药物(包括阿昔洛韦、法昔洛韦、拉米夫定或奥司他韦)；抗生素(包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛)；平喘或抗组胺药物(包括普仑司特、布地奈德或非索非那定)；激素药物(包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松)；抗癌药物(包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安)；其盐；以及其药物衍生物。特别地，可以是选自萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、联苯二甲酸二甲酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑、其盐及其药物衍生物中的至少一种。本专利技术中使用的藻酸盐为钠盐或钾盐的形式。当使用藻酸钾时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比可在1∶1.1～1∶10的范围内，通常为1∶1.5～1∶10。更典型地，这样的分散体包括1:2～1:5的低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比。当使用古洛糖醛(“G”)含量至少为50重量％以上(基于古洛糖醛和甘露糖醛的总重量)的藻酸钠时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比可以为1∶1.1～1∶10，通常为1∶1.5～1∶10。更典型地，这样的分散体包括1:2～1:5的低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比。当使用G含量小于50重量％的藻酸钠时，低溶解度的活性成分∶藻酸盐的重量比将根据特定的藻酸钠的粘度而变化。具体而言，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比可在1∶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固态分散体，其包含：(a)一种低溶解度的活性成分，和(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.1～1∶10；条件是当所述藻酸盐是G含量小于50％重量的藻酸钠形式时，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.12 US 62/132,2771.一种固态分散体，其包含：(a)一种低溶解度的活性成分，和(b)一种选自藻酸钠和藻酸钾的藻酸盐；其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.1～1∶10；条件是当所述藻酸盐是G含量小于50％重量的藻酸钠形式时，如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2.5～1∶5；以及如果这样的藻酸钠使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度，则活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶3.5。2.如权利要求1所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶1.5～1∶10。3.如权利要求1所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括藻酸钾。4.如权利要求3所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2～1∶5。5.如权利要求1所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括藻酸钠。6.如权利要求5所述的固态分散体，其中藻酸钠具有50质量％以上的G含量。7.如权利要求6所述的固态分散体，其中活性成分∶藻酸盐的重量比为1∶2～1∶5。8.如权利要求5所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有低于200mPa·s的粘度的藻酸钠。9.如权利要求5所述的固态分散体，其中所述藻酸盐包括使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型在20℃下1％水性溶液中具有200mPa·s以上的粘度的藻酸钠。10.如权利要求1～9中任一项所述的固态分散体，其中活性成分为营养物。11.如权利要求1～9中任一项所述的固态分散体，其中活性成分为药物。12.如权利要求11所述的固态分散体，所述低溶解度的活性成分选...

【专利技术属性】
技术研发人员：关健，毛世瑞，T·哈尔格鲁德，张晔莉，
申请(专利权)人：FMC有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US