具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

【技术实现步骤摘要】
具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物
本专利技术涉及制药
，尤其涉及一种具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物。
技术介绍
邻苯二甲酰亚胺类衍生物是一种非常重要的杂环化合物，在分子设计与合成中备受人们的关注，邻苯二甲酰亚胺类化合物在抗炎及抗肿瘤等方面表现出很好的生物活性。很多药物分子中都含有邻苯二甲酰亚胺或其类似物，如免疫抑制剂沙利度胺，临床上用于治疗麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤、白塞氏症、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)以及皮肌炎(DM)等。对邻苯二甲酰亚胺结构母核进行修饰或改造合成新的类似物或衍生物是该类药物开发的基础方法，比如来那度胺就是对沙利度胺结构邻苯二甲酰亚胺基团进行改造获得的新一代免疫抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种新的具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物，以增强药物靶向性，并提高对多发性骨髓瘤及关节炎等疾病实现更好的治疗效果。为实现上述目的，本专利技术提供了一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基；R2及R3同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术所述揭示的具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物，能够有效且选择性地抑制JAK3并且阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，经试验证明，实现了对关节炎、多发性骨髓瘤等疾病具有更好的治疗效果，且用药安全性也得到了一定的提高。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“L”具体为体积单位：升；术语“mol/L”具体为浓度单位。术语“mmol”具体为物质的量的单位，即毫摩尔；术语“mg”为重量单位，即毫克。本具体实施方式公开了具有JAK激酶抑制活性的邻苯二甲酰亚胺衍生物，其具有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基；R2及R3同时或者分别选自H、OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6元环烷基、被取代的C3-C6元杂环烷基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6杂烷基、未取代的C3-C6元环烷基或者未取代的C3-C6元杂环烷基。同时，本说明书还公开了一种式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。该合成方法为10步反应(即步骤a～步骤j)，其合成路线所涉及的反应方程式如下所示：步骤a将3-氨基-4-甲基吡啶21.63g起始物1，将150mlTHF(无水四氢呋喃)和叔丁醇钠23.07g加入500ml三口瓶中，室温搅拌30分钟，滴加24.11g乙酸酐，滴加完毕后室温反应8h，缓慢滴加冰水200ml，萃灭反应，二氯甲烷萃取3次，每次200ml，合并有机层溶液，并对有机层溶液使用冰水和饱和碳酸氢钠依次洗涤至PH7，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离，硅胶柱层析分离中所述使用的洗脱剂由乙酸乙酯与石油醚按照1:1的比例混合而成，得淡黄色固体35.4g，即得中间体2。步骤b将8.5g中间体2溶于100ml乙醇(无水乙醇)，3.3g乙酸和5％Pd/C(1.7g，含水45％)的混合溶液中，并加入到氢化釜，通入氢气，50℃，于5MPa下，反应8h，自然冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，得无色油状液体7.8g，即得中间体3。步骤c将8.5g中间体3，乙腈50ml和9.5gDIEA(N,N-二异丙基乙胺)加入到250ml三口瓶中，冰浴条件下，滴加溴苄8.3ml，滴加完毕后升温至室温反应2h，减压浓缩，剩余物加入90ml冰水，用2M盐酸调PH至3～4，乙酸乙酯萃取，水层用浓氨水调PH至7～8后再用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，合并有机层溶液，对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩，得9.8g淡黄色油状物，即得中间体4。步骤d将9.4g中间体4和50ml新蒸无水THF加入到250ml三口瓶，冰浴条件下滴加含有1.9g四氢锂铝的THF溶液50ml，滴加完毕后，回流反应3h，冷却，冰浴条件下，缓慢加水60ml萃灭，抽滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物8.1g，即得中间体5。步骤e将4.5g中间体5和2-(对甲苯磺酰基)-4-氯-7-硝基-邻苯二甲酰亚胺8.4g溶解于50ml正丁醇，继续加入7.4gDIEA(N,N-二异丙基乙胺)，磁力搅拌，加热至回流反应16h，TLC检测反应完全，反应液加压浓缩，残渣用100ml水稀释，水相乙酸乙酯萃取3次，每次50ml，合并有机层溶液并使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压浓缩，残渣使用硅胶柱层析分离(PE:EA＝1：2)，得浅黄色固体6.2g，即得中间体6。其中，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯。步骤c中对残渣硅胶柱层析分离中所使用的洗脱液选自石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的摩尔比为1:2。步骤f冰浴条件，氮气保护，250ml三口瓶中加入3.1g中间体6及THF120ml(具体为无水四氢呋喃)，磁力搅拌，分批加入NaH约500mg，保温反应1h，然后逐渐滴加碘甲烷约7.5g，滴加完毕，自然升温至室温，反应1h，TLC检测反应完全，加入10ml饱和氯化铵萃灭反应，然后加入冰水50ml，DCM/MeOH(3:1)萃取3次，每次50ml，合并有机层溶液，并对有机层溶液使用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩后得到中间体7，中间体7直接用于下一步反应。步骤g将12.8g中间体7，50％乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.一种有下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中，式(Ⅰ)中：A选自单键-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)2NH-；B选自C和N；R选自H、CN、OH、NH2、Me、Et、CF3、CH2CF3、NHCH3、N(CH3)2或者卤素；R1选自OH、卤素、被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C3-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐建国，王涛，王彬彬，王庆林，孙益林，游本加，曹娜，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32