制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺制造技术

本公开涉及合成5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯基)‑N4‑[2‑(丙烷‑2‑磺酰基)‑苯基]‑嘧啶‑2,4‑二胺(色瑞替尼)和/或其中间体的方法，其作为药物和药物组合物的用途，和中间体在制备色瑞替尼中的应用。

Chemical processes for the preparation of pyrimidine derivatives and their intermediates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺
本公开处于有机合成领域并涉及合成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼)和/或其中间体的方法，从色瑞替尼或中间体进一步制备药物和药物组合物的方法，中间体在制备色瑞替尼及中间体本身中的应用。专利技术背景间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族成员。在多种人类恶性肿瘤中检测到涉及ALK的染色体重排，如血液系统和非血液系统肿瘤中的瘤形成，这导致细胞调控通路的失调。用ALK酪氨酸激酶抑制剂来抑制或遏制ALK通路使得细胞生长阻滞和恶性细胞凋亡。关于ALK融合蛋白的研究也提出以下可能性：用于ALK阳性恶性肿瘤患者的新治疗处理。色瑞替尼是ALK抑制剂，化学式为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。WO2008/073687公开了制备其的方法。
技术实现思路
化学工艺通常在研究/早期开发阶段中以小规模进行，其规模在后期开发中连续增加以最终达到实际生产规模。工艺按比例放大后，与工艺安全性相关的问题变得越来越重要。无法适当放大可能导致工艺失控和事故，如意料之外的放热反应(失控反应)，处理大量有害和/或有毒化学品时的健康危害或环境危害。意外发现合成色瑞替尼(5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)和其中间体的工艺能用高成本效益且更安全的方法进行。因此，本公开涉及色瑞替尼和其中间体的新合成，使用较不危险的化学品和/或反应条件，产生更少的废物并提供更易于以较大规模处理的可重复过程、更有效且产生更高质量化合物的工艺。本公开的第一方面是式(C2-1)化合物其中P是保护基团。本公开的另一方面提供制备式(C2-1)化合物的方法，包括，在至少一种催化剂，和，可选地，助催化剂或添加剂的存在下，使式(A)化合物与式(B)化合物在溶剂中反应其中P是保护基团；和T和X1能独立选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv、MgCl、MgBr、MgI、Sn(烷基)3、Si(烷基)3、Si(O烷基)3、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3-、B(MIDA)。本公开的另一方面涉及制备式(C2-1)化合物的方法，包括以下步骤：使式(C2-3)化合物与(吡啶-P)在溶剂中反应以生成化合物(C2-2)；并将化合物(C2-2)转化以形成式(C2-1)化合物其中P是保护基团，和Z选自MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)。化合物(C2-2)通过还原和硝化来转化以产生式(C2-1)化合物。本公开的另一方面涉及制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(C2-1)化合物还原和去保护。本公开的另一方面涉及制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括如下步骤：在至少一种催化剂和氢的存在下，使式(C)化合物在溶剂中还原本公开的另一方面涉及制备式(C)化合物或其盐的一步法方法，所述方法包括以下步骤：在X3B(X2)2、至少一种催化剂、碱和可选配体的存在下，使式(AA)化合物在溶剂中与式D化合物反应，，其中不分离式(E)化合物，其中，Y选自Br、Cl、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；X4选自Br、Cl、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；B(X2)2选自B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(cat)、B(Cy)2、BF3-和B(MIDA)；和X3是H、B(X2)2。本公开的另一方面提供式(C3-1)化合物其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基和磺酰基。本公开的另一方面提供制备式(C3-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下且可选地在溶剂中，使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物反应其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基。本公开的另一方面提供制备式(C3)化合物的方法，包括在溶剂中氧化(C3-1)的过程其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基。本公开的另一方面提供制备式(C3)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(H)化合物与式(I)化合物反应，其中M选自Li、Na、K、0.5Zn、0.5Ca，以获得中间体；(ii)还原中间体；和(iii)使还原的中间体与式(G)化合物反应在碱的存在下进行，其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基。本公开的另一方面涉及制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：i.制备式(C2-1)化合物ii.制备式(C2)化合物或其盐，iii.提供式(C3)化合物，和iv.使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。本公开的另一方面涉及制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备式(C2)化合物或其盐，(b)提供式(C3)化合物，和(c)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。本公开的另一方面提供制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(aa)制备式(C2)化合物或其盐，(bb)提供式(C3)化合物，和(cc)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。本公开的另一方面提供制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：(I)提供式(C2)化合物或其盐，(II)制备式(C3-1)化合物(III)从式(C3-1)化合物制备式(C3)化合物，和(IV)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。本公开的另一方面提供式(C2-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。本公开的另一方面提供式(C3-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。本公开的另一方面是式(C2-2)化合物其中P是保护基团。本公开的另一方面是式(C2-2)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。专利技术详述观察到增加反应物和溶剂量以放大反应到实际生产设备规模，可能会产生一些风险，如工艺失控、意料之外的放热反应，事故和处理大量有害和/或有毒化学品时的安全问题。意外发现改良合成色瑞替尼(5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)和中间体的工艺提供了可扩大规模的方法，其能安全地以较大规模获得可重复收率、更少的有害/有毒化学品，且产生更少的废物。另外，此工艺以更低的成本更有效地生成更高质量化合物。所述工艺的概况示于方案1，如下所示。方案I1.1式(C2-1)化合物：本公开的第一方面涉及中间化合物-式(C2-1)化合物其中P是保护基团，或在此情况中是氮保护基团。式(C2-1)化合物能用于制备色瑞替尼。术语“保护基团”或“氮保护基团”可存在且应保护涉及的官能团不经受不希望本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(C2‑1)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(C2-1)化合物，其中P是保护基团。2.如权利要求1所述的式(C2-1)化合物，其特征在于，所述保护基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基和苄基。3.一种制备式(C2-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在至少一种催化剂和可选助催化剂或添加剂的存在下，使式(A)化合物与式(B)化合物在溶剂中反应其中P是保护基团，且T和X1独立选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv、Mg、Al、Zn、Zr、B、Sn、Si、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn烷基、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3-、B(MIDA)。4.如权利要求3所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述T是Br且X1是ZnI。5.如权利要求3或4所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、PdBr2(PtBu3)2、PdCl(巴豆基)(PtBu3)、Pd(PtBu3)2、PdCl2(Amphos)2、PdCl(烯丙基)(Amphos)、PdBr2(Binap)、PdCl2(DCPP)、PdCl2(DiPrPF)、PdCl2(DiPrPF)、Pd-PEPPSI-IPr、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、Pd/C、Pd、Ni(acac)2、NiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(cod)2、Ni(dppf)(cod)、Ni(dppf)(肉桂基)、Ni(dppf)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、NiCl2(PCy3)2和Ni(dppe)Cl2，或其混合物。6.如权利要求3或4所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。7.如权利要求3-6中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、碳酸二甲酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇，或其混合物。8.如权利要求3-6中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂是四氢呋喃。9.如权利要求3-8中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述助催化剂或添加剂选自ZnCl2、ZnBr2、CuI、LiCl、PPh3、P(oTol)3、P(oTol)Ph2、P(pTol)3、PtBu3、PtBu3*HBF4、PCy3、PCy3*HBF4、P(OiPr)3、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(呋喃基)3、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。10.如权利要求3-8中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述助催化剂或添加剂是CuI。11.如权利要求3-10中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基和甲氧基羰基。12.如权利要求3-10中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团是叔丁氧羰基(Boc)。13.一种制备式(C2-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(C2-3)化合物与(吡啶-P)在溶剂中反应以生成化合物(C2-2)；并将化合物(C2-2)转化以形成式(C2-1)化合物其中P是保护基团，且Z选自MgBr、MgCl、MgI、Mg、ZnCl、ZnBr、ZnI或Zn(烷基)。14.如权利要求13所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述化合物(C2-2)通过还原和硝化由式(C2-1)化合物形成。15.如权利要求13或14所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团P选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基和苄基。16.一种制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括如权利要求3-15中任一项所述的方法；和，使式(C2-1)化合物还原和去保护。17.如权利要求16所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述(C2-1)在催化剂和氢存在下被还原成(C2)。18.如权利要求17所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Zn、Fe、Sm、NiCl2、Ni(OAc)2、CoCl2、ZrCl4、TiCl3。19.如权利要求17所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd/C。20.如权利要求16-19中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述保护基团P选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基和苄基。21.如权利要求16-19中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述保护基团P是叔丁氧羰基(Boc)或甲氧基羰基。22.如权利要求13-15中任一项所述的制备(C2-1)化合物的方法，或如权利要求16-21中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述Z是MgCl或MgBr。23.一种制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括，在至少一种催化剂和氢的存在下，使式(C)化合物在溶剂中还原的步骤24.如权利要求23所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述还原是一步还原。25.如权利要求23或24所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd/Al、Pt/Al、Pt/SiAl、Pd/ZrO2，或其混合物。26.如权利要求23-25中任一项所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述反应在Pd/Al和氢存在情况下于乙酸中，在60℃，80巴的压力下进行。27.如权利要求23-25中任一项所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述反应在Pt/C和氢存在情况下，于10～50℃，1-10巴的压力下，可选地在乙酸中进行。28.一种制备式(C)化合物或其盐的一步法方法，所述方法包括以下步骤：在X3B(X...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·卡普福勒，龚葆青，M·C·戴维斯，郑旭春，D·哈尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH