【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含瑞博西尼和/或其药学上可接受的盐的口服溶液用粉剂(pfos)、制备该粉剂的工艺和使用该粉剂的治疗方法。例如，本披露内容涉及用于在治疗癌症中使用的口服溶液用粉剂(pfos)，其包含瑞博西尼和/或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、具有式(i)的化合物
2、
3、被称为瑞博西尼或它的化学名称为7-环戊基-n,n-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其合成具体描述于wo2010/020675 a1的实例74中。
4、瑞博西尼的琥珀酸盐由以下的式(ii)描述：
5、
6、并且描述于wo2012/064805中。
7、瑞博西尼及其一种或多种药学上可接受的盐具有宝贵的药理特性并且可以用作例如，(1)细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是选自cdkl、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6和cdk9的细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；和(2)糖原合成酶激酶-3(gsk-3)的调节剂和/或抑制剂。
8、固体口服药物剂型是用于配发药物活性化合物的流行且有用的药物形式。多种这样的形式是已知的，包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、和粉剂。
9、然而，商业规模上可接受的固体口服药物剂型的配制品并不简单。当在体内施用时，每种药物化合物在治疗药物水平方面都具有独特的作用。此外，药物活性化合物，特别是抗肿瘤化合物，通常关联着不良副作用，如毒性(例如遗传毒性、致畸性)和不良的生理或心理表现
10、具有低溶解度和/或溶剂化物形式的药物活性化合物在制备高质量剂型方面提出了特殊的挑战。这些挑战包括药物物质在药物组合物中的稳定性和溶解度，这可导致不良的药效学特性。
11、瑞博西尼在美国、欧盟和其他国家作为被批准，以200mg薄膜包衣片剂的形式，用于在与芳香酶抑制剂或氟维司群组合治疗晚期乳腺癌中使用。目前也正在诸如以下的多种肿瘤类型中评估瑞博西尼与替莫唑胺和拓扑替康(totem)组合：神经母细胞瘤(nb)和其他实体瘤，如髓母细胞瘤(mb)、高分级胶质瘤(hgg)、恶性横纹肌样瘤(mrt)、肝母细胞瘤(hb)和横纹肌肉瘤(rms)。
12、在wo2016/166703中描述了瑞博西尼的固体剂型，具体是50mg、100mg、150mg、200mg和300mg薄膜包衣片剂。虽然所披露的片剂可被接受用于在成人中使用，但这些片剂不优选用于给儿童或难以吞咽片剂的个体施用瑞博西尼。在儿科人群中，通常希望药物以可复溶成口服混悬液或溶液的粉剂提供。这种粉剂需要尝试将各种赋形剂与活性物质干混，以期提供具有良好流动特性和内容物均匀性的粉剂共混物。
13、关于在儿科配制品中使用瑞博西尼还存在一些其他挑战。例如，瑞博西尼被分类为具有低溶解度和低渗透性的bcs(生物制药分类系统)iv化合物。含有瑞博西尼药物物质的水溶液的溶解度和稳定性面临挑战。与酸性ph相比，琥珀酸盐形式的瑞博西尼药物物质在碱性ph中的溶解度有限。为了提供足够的物理稳定性和水溶性，瑞博西尼琥珀酸盐口服溶液的ph需要调节到酸性范围。此外，发现瑞博西尼的口服溶液在室温下不稳定，需要在冷藏条件下储存，保质期有限，为12个月。此外，已发现瑞博西尼药物物质具有苦味，需要能够掩盖味道而不影响吞咽能力的调味溶液或混悬液。
14、对这些问题的显著认识将对瑞博西尼的体内施用产生不利影响。
15、理想的是以合适施用于儿科人群的配制品提供瑞博西尼。
技术实现思路
1、本专利技术涉及瑞博西尼的口服溶液用粉剂(pfos)，其适于用水复溶。本专利技术还涉及制备的水溶液、配制品，特别是稳定的口服药物配制品，其包含与水性媒介物混合的瑞博西尼。本专利技术涉及制备这些配制品的方法。此外，本专利技术涉及用这些配制品与替莫唑胺和拓扑替康组合治疗癌症的方法。在一个实施例中，癌症是神经母细胞瘤(nb)、髓母细胞瘤(mb)、高分级胶质瘤(hgg)、恶性横纹肌样瘤(mrt)、肝母细胞瘤(hb)和/或横纹肌肉瘤(rms)。
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1.一种口服溶液用粉剂，其包含：
2.如权利要求1所述的粉剂，其进一步包含：
3.如权利要求1和2所述的粉剂，其中所述一种或多种稀释剂是甘露糖醇。
4.如权利要求1至3中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种增溶剂是酒石酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种防腐剂是苯甲酸钠。
6.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种抗粘附剂是滑石。
7.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种抗助流剂是胶体二氧化硅。
8.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种甜味剂是糖精钠。
9.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述调味剂是橙味。
10.一种口服溶液，其包含：
11.如权利要求10所述的口服溶液，其进一步包含：
12.如权利要求10和11所述的口服溶液，其中所述一种或多种稀释剂是甘露糖醇。
13.如权利要求10至12中任一项所述的口服溶液，其中所述一种或多种增溶剂是酒石酸。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种口服溶液用粉剂，其包含：
2.如权利要求1所述的粉剂，其进一步包含：
3.如权利要求1和2所述的粉剂，其中所述一种或多种稀释剂是甘露糖醇。
4.如权利要求1至3中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种增溶剂是酒石酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种防腐剂是苯甲酸钠。
6.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种抗粘附剂是滑石。
7.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种抗助流剂是胶体二氧化硅。
8.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述一种或多种甜味剂是糖精钠。
9.如权利要求2至5中任一项所述的粉剂，其中所述调味剂是橙味。
10.一种口服溶液，其包含：
11.如权利要求10所述的口服溶液，其进一步包含：
12.如权利要求10和11所述的口服溶液，其中所述一种或多种稀释剂是甘露...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·查夫达，L·切尔库帕利，V·杜比，M·塔里克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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