含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的含三氮唑酮和咪唑的喹啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R1、R2、L、n具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

4- phenoxy substituted quinoline compounds containing three azolidone and imidazole and their applications

The invention relates to quinazoline derivatives containing three azazolone and imidazole and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvation or prodrugs, in which the substituents Ar, R1, R2, L and n have the meanings given in the instructions. The present invention also relates to compounds of formula I has strong inhibition of C Met kinase role, and also relates to the use of the compounds and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs for the treatment and / or prevention of the abnormal high expression of Met kinase C drug use caused by the disease in system, especially by use of treatment and / or drugs for cancer prevention in the system.

【技术实现步骤摘要】
含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
本专利技术涉及新的含1,2,4-三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。技术背景癌症，亦称为恶性肿瘤，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。《2014世界癌症报告》指出，仅2012当年就有1400万人被诊断患癌，报告还预测，到2025年，全球每年新增患癌病例将增至1900万。中国作为最大的发展中国家，癌症在2012年的发病人数几乎占了全球一半，高居第一位。因此，寻找切实有效的癌症治疗手段和方法迫在眉睫。近年来，随着肿瘤药理学、分子生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导途径、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导和抑制、血管生成以及细胞与细胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，一系列与肿瘤发生、发展密切相关的关键分子及靶点相继被发现。如表本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：n为1-6之间的整数；R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基，C3-C7环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以含有1或2个碳碳双键或叁键，还可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、C1-C4羧基、C1-C4酯基；L为R4为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；优选为甲基、乙基、环丙基；Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；R5为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药，其中，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基，C3-C4环烷基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以含有1或2个碳碳双键或叁键，还可以任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基。3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前药，其中，Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，优选为苯基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；R5为氢或为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基；Ar为苯基，吡啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；R5为氢或为卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基、甲氧基。5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，n为3。6.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N，N-二甲基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N，N-二乙基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-苯基-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-二氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-二氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-二氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-二氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-二氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-环丙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(N，N-二乙基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲氧基苯基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三氮唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，刘亚婧，赵燕芳，翟鑫，刘举，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21