一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法技术

一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法，该类化合物以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,合成了一类未见报道的高乌甲素氮杂肉桂酸酰胺类化合物。该类化合物合成方法操作安全性高,反应条件温和,适用于工业化生产，经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性,可用于抗肿瘤先导化合物的研究。

An antitumor activity of high UBM nitrogen heterozygous cinnamic acid complex and its synthesis method

A kind of antitumor activity polyurcinate aza aza cinnamic acid heterozygote and its synthetic method are synthesized. A kind of uruminyl aza aza cinnamate amide has been synthesized from kuruminine, aza cinnamic acid and its derivatives. The synthetic methods of these compounds are highly safe, mild and suitable for industrial production. Preliminary bioactivity tests show that the compounds have good antitumor activity and can be used for the study of anti-tumor lead compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法
本专利技术涉及医药化学领域,具体涉及一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法。
技术介绍
肿瘤已严重威胁到人类的健康,寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展,寻找高效低毒的天然抗肿瘤化合物或进行结构改造合成其衍生物成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。高乌甲素[(1α,14α,16β)-20-乙基-1,14,16-三甲氧乌头烷-4,8,9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯]是从毛茛科植物高乌头(AconitumsinomotanumNakai)的根中提取的一种生物碱(中国科学院植物研究所,中国高等植物图鉴(第一册)[M].北京：科学出版社,1992,688)。其结构见1。药理实验证明具有较强的中枢镇痛作用及解热、消肿和局部麻醉等作用。毒性实验表明,本品对各种组织均无损害,无致畸作用。肉桂酸是一种天然的芳香脂肪酸,广泛存在于蜂胶、咖啡、水果和酒中。肉桂酸有广泛的药理性质,如抗癌、抗氧化、和抗菌。最近的研究表明,肉桂酸具有潜在抗肿瘤活性,如黑色素瘤、恶性胶质瘤、胃细胞腺癌、前列腺癌和肺癌细胞,它能诱导细胞凋亡和细胞骨架的破坏。此外,肉桂酸具有α,β-不饱和酮羰基,在新药的设计中发挥重要作用,特别是抗肿瘤药物,抗病毒药物等。近年来,含氮杂环化合物及其衍生物尤其较好的活性已在医药、农药、燃料等领域的广泛应用,受到越来越多的关注。在药品的开发过程中,含氮杂环化合物的应用尤为广泛,从具有划时代意义的青霉素到现在的第四代头孢菌素,抗高血压药利血平,具有抗肿瘤活性的嘧啶拮抗物,巴比妥类镇静催眠药物,合成类镇痛药物等各方面,含氮杂环化合物及其衍生物都担当着重要的角色。并且,对于抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物,药物化学家和生物学家进行了大量的研究,合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的高乌甲素衍生物,为进一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。因此,专利技术者决定在现有研究基础上,以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,设计合成一种结构新颖的高乌甲素氮杂肉桂酸酯类化合物,并在细胞水平上进行抗肿瘤活性研究。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术目的是提供一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法，具有原料环保,生产成本低,操作安全性高,反应条件温和的特点，可实现反应原料的充分利用,适用于工业化生产。对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是:一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,其特征在于，该化合物结构式(Ⅰ)如下：其中，X选自C、N，R1、R2、R3选自氢,低级烷烃。一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,在DMF作为反应溶剂的条件下进行合成，合成路线如下：其中,R1、R2、R3与通式(I)中的限定相同；详细步骤如下：1)向反应器中加入高乌甲素和2％的盐酸，摩尔比为1:5,以乙醇为溶剂,置于磁力搅拌器上室温搅拌。薄层色谱追踪反应进度,反应完全后,减压蒸出溶剂；2)向步骤(1)中，按投料比为1:1～1:2加入氮杂肉桂酸或其衍生物,加DMF混合均匀,加入催化量的DCC,加热到50℃～90℃,在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪,及时监测反应的进行程度；3)反应结束加入水淬灭反应DCM萃取；4)将上述反应体系的混合物经减压浓缩后,过滤,柱层析分离提纯,干燥得到目标产物。所述的步骤1)中的催化剂为2％的盐酸。所述的步骤2)中的投料比，高乌甲素：肉桂酰氯或其衍生物的摩尔比范围为1:1.2～1:1.5。所述的步骤2)中的溶剂为DMF。所述的步骤2)所中的温度为60℃～80℃。所述的一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体应用于治疗人前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌。结构式(I)部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：本专利技术的有益效果是：采用“一锅煮”的方法制备高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,减少了实验步骤,操作简单,转化率高。原料环保,生产成本低,操作安全性高,反应条件温和,可实现反应原料的充分利用,适用于工业化生产。对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步叙述，但本专利技术不局限于以下实施例。实施例1高乌甲素与4-氮杂肉桂酸向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入4-氮杂肉桂酸17.20mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(29.64mg),总收率54.69％。目标产物的结构及其表征如下：白色结晶粉末,M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.54(2H,d),8.30(4H,m),7.47(2H,d),7.35(1H,s),7.19(1H,s),3.65(2H,s),3.30(9H,s),2.85(1H,d),2.78(1H,q),2.77(1H,t),2.75(2H,s),2.54(2H,d),2.50(2H,s),2.40(2H,q),2.36(1H,m),2.13(4H,m),1.99(1H,t),1.95(2H,t),1.88(4H,m),1.80(2H,d),1.73(1H,t),1.70(4H,m),1.55(2H,d),1.48(1H,s),1.45(2H,q),1.02(3H,t)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.0,167.1,149.6,144.5,141.4,140.3,133.2,130.1,125.4,124.2,123.0,119.2,115.4,92.2,88.6,86.1,84.5,80.1,77.2,69.9,58.5,58.0,57.7,57.4,51.0,48.6,47.6,44.9,42.9,41.6,31.9,26.9,26.4,24.0,13.6；MS(ESI)for[M+H]+:674.3.实施例2高乌甲素与3-氮杂肉桂酸向25ml鸡心瓶中，加入高乌甲素50mg和5ml乙醇，加适量2％的盐酸，置于磁力搅拌器上室温搅拌。TLC监控反应完全后，50℃减压蒸干溶剂，残余固体加入适量DMF溶解，加入3-氮杂肉桂酸17.20mg和催化量的DCC，加热到70℃搅拌反应。TLC中控完全后停止加热,向上述所得的反应体系中加入水淬灭反应,DCM萃取。有机相减压浓缩，经柱层析分离提纯,干燥得到白色结晶粉末(30.04mg),总收率55.42％。目标产物的结构及其表征如下：白色结晶粉末，M.P.182-184℃.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(1H,s),8.84(2H,s),8.33(1H,d),8.30(4H,m),7.98(1H,d),7.71(1H,s)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,其特征在于，该化合物结构式(Ⅰ)如下：

【技术特征摘要】
2016.09.30 CN 20161087346951.一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体,其特征在于，该化合物结构式(Ⅰ)如下：其中，X选自C、N，R1、R2、R3选自氢,低级烷烃。2.一种具抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体的合成方法，其特征在于，以高乌甲素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料,在DMF作为反应溶剂的条件下进行合成，合成路线如下：其中,R1、R2、R3与通式(I)中的限定相同；详细步骤如下：1)向反应器中加入高乌甲素和2％的盐酸，摩尔比为1:5,以乙醇为溶剂,置于磁力搅拌器上室温搅拌。薄层色谱追踪反应进度,反应完全后,减压蒸出溶剂；2)向步骤(1)中，按投料比为1:1～1:2加入氮杂肉桂酸或其衍生物,加DMF混合均匀,加入催化量的DCC,加热到50℃～90℃,在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪,及...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，田丹妮，贾敏一，孙涵，鞠伟会，裴少萌，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61