一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少的步骤反应得到目标化合物式I，式I化合物可用于制备啡肽酶抑制剂药物Sacubtril。

【技术实现步骤摘要】
一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
该专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
LCZ696(Entresto，Scheme1)是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。Scheme1：Entresto的结构Sacubtril的合成方法主要方法有如下几种：分成方法一：文献J.Med.Chem.1995,38,1689-1700报道了以D-酪氨酸为起始原料，经过Suzuki偶联反应，Witting反应，氢化等近十步反应得到目标产物的合成线路（Scheme2）。此方法的缺点是使用价格昂贵的非天然氨基酸、三氟甲磺酸酐及芳硼酸等原料，而且线路比较长，所以产品的成本高，产品价格高。Scheme2：Sacubitril的合成方法一合成方法二：文献WO2014/032627报道了以以4-溴联苯，S-环氧氯丙烷为原料经过格氏反应，光延反应,氧化反应，Witting反应，氢化反应来合成Sacubitril的新方法（Scheme3），此线路成本较第一条线路有明显的优势，但步骤仍然较长。Scheme3：Sacubitril的合成方法二合成方法三：文献WO2011/035569,WO2015/024991报道了不对称催化氢化反应合成Sacubitril的方法，该线路以4-溴联苯为原料合成4-联苯甲醛，再通过Erlenmeyer反应合成脱氢氨酸（Scheme4），后者再在手性催化剂的催化下与氢气发生不对称氢化反应得到关键手性中间体。Scheme4：Sacubitril的合成方法三这条线路具有一定的新颖性，但步骤也较长，合成到终产品也有十余步，而且由于使用了价格昂贵的手性铑催化剂，所以和第二条线路比较而言成本没有明显优势。
技术实现思路
本专利技术公开了一种啡肽酶抑制剂中间体的制备方法，具体的说是提供了一种新的啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，该方法以式IV所示化合物为起始物料，经过较少步骤得到中间体2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸或酯（式II化合物），式II化合物再通过：1）手性苯乙胺诱导的还原胺化并脱苄反应，或2）与氨气发生还原胺化后，再用手性酸拆分，或3）手性钌催化剂催化的还原胺化反应，或4）生物催化方法等方式得到式I化合物。其中，R为H、甲基、乙基或其它低级烷基。相比于之前文献所报道的路线，本专利技术线路从起始原料到目标产物，再使用目标产物制备啡肽酶抑制剂药物Sacubitril，整个工艺比之前文献报道的线路更短，经济性更高，三废排放更少，成本低，更具有市场竞争优势，有利于提高市场占有率，促进本企业及医药行业的发展。具体实施方式实施例1：4-联苯乙酰氯的合成4-联苯乙酰氯的合成参考文献BioorganicandMedicinalChemistry,2006,vol.14,p.6640-6658方法。将106g(0.5mol)4-联苯乙酸，1.8g(0.025mol)N,N-二甲基甲酰胺,400mL二氯甲烷，加入到1L三口瓶中，冰水浴冷却至0~10℃，滴加78g(0.65mol)氯化亚砜,滴加完毕后，撤去冰水浴，升温到回流反应16h。减压蒸除溶剂，向蒸馏后的剩余油状物中加150mL正庚烷,加热到55±5℃溶解，然后冷却至5℃结晶，过滤，40℃减压干燥得类白色固体103.8g,收率90%。实施例2：3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯的合成3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯的合成参考文献J.,Am,Chem.,Soc.2006,6893-6902方法。向500mL三口瓶中加入46g(0.2mol)4-联苯乙酰氯，加入250mL二氯甲烷，搅拌溶解得澄清溶液。向反应瓶中加入29g（0.2mol）米氏酸和52g(0.4mol)二异丙基乙胺。25±5℃保温反应2h。反应液用0.1M盐酸，盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得黄色固体。将黄色固体转移到250mL三口瓶中，加入150mL无水乙醇，回流反应4h。反应完全后，将反应液冷却到0℃，过滤收集黄色固体，用冷乙醇洗涤固体，干燥后得黄色固体48g,收率85%。实施例3：(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯的合成(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯的合成参考文献Synthesis,1991,p162-164方法。实施例3.1：向250mL三口瓶中加入14g(0.05mol)实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯，150mL四氢呋喃，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，加入6.7g(0.06mol)叔丁醇钾，搅拌反应2h后，滴加20.4g(0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。加入冰醋酸调节反应液pH值到4-5,过滤，滤液减压蒸馏后得黄色油状液体，残余物分离纯化，直接用于下一步反应。实施例3.2：向250mL三口瓶中加入100mL四氢呋喃，再加入2.5g(0.06mol)60%氢化钠，冰水浴冷却至0±5℃。滴加14g(0.05mol)实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯和20.4g(0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的100mL四氢呋喃混和溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。将反应混和液分批次转移到冰水中淬灭，然后用醋酸调节反应液pH值到4-5，静置后分层，水相用100mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压蒸馏后得黄色油状液体并直接用于下一步反应。实施例3.3：向250mL三口瓶中加入14g(0.05mol)实施例2中得到的化合物3-羰基-4-（4’-联苯基）丁酸乙酯，150mL四氢呋喃，搅拌溶解，冰水浴冷却至0±5℃，加入3.3g(0.06mol)甲醇钠，搅拌反应2h后，滴加20.4g(0.075mol)（R）-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯的50mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。加入冰醋酸调节反应液pH值到4-5,过滤，滤液减压蒸馏后得黄色油状液体3，残余物分离纯化，直接用于下一步反应。实施例4：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸或酯的合成实施例4.1：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸的合成向实施例3中得到的10g化合物(2R)-2-甲基-3-甲酸乙酯-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸乙酯中加入6mL叔丁醇，35mL4M盐酸，将上述混合物加热至回流反应。反应完成后，降温至5±5℃析晶，过滤得(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸的粗品，然后用甲苯重结晶后得纯度大于98%的目标产物。实施例4.2：(2R)-2-甲基-4-羰基-5-（4’-联苯基）戊酸酯的合成向实施例3中得到的10g化合物(2R)-2-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脑啡肽酶抑制剂中间体(式I)的合成方法，其特征在于，式II化合物通过不对称还原氨化反应，得到式I化合物，

【技术特征摘要】
1.一种脑啡肽酶抑制剂中间体(式I)的合成方法，其特征在于，式II化合物通过不对称还原氨化反应，得到式I化合物，其中，R为H、甲基、乙基或其它低级烷基。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，式II化合物在甲醇氨和Pd/C作用下，还原氨化，然后通过D-酒石酸拆分得到式I化合物。3.根据权利要求1的方法，其特征在于，式II化合物在手性苯乙胺、NaBH(OAc)3作用下发生还原氨化反应，然后用Pd/C脱苄基得到式I化合物。4.根据权利要求1的方法，其特征在于，式II化合物在手性钌催化剂作用下，与醋酸氨、氢气发生不对称还原氨化反应，得到式I化合物。5.根据权利要求1的方法，其特征在于，式II化合物在转氨酶作用下，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，刘小波，高晓鹏，朱剑平，沈陈健，
申请(专利权)人：江西东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36