一种脑啡肽酶抑制剂的合成制造技术

一种脑啡肽酶抑制剂的合成本发明专利技术公开了一种脑啡肽酶抑制剂（Sacubitril）的合成新方法，该方法以L‑焦谷氨酸为原料，经过多步反应，然后差向异构化结晶得到与Sacubitril手性一致的式I化合物，式I化合物酰化后与联苯反应得到式II化合物，再水解开环得到式III化合物，式III化合物与丁二酸酐反应后，再还原得到Sacubitril。本发明专利技术采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心；将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险并降低成本。

Synthesis of a kind of enkephalin inhibitor

A synthesis of enkephalin inhibitor, a novel method for the synthesis of enkephalin inhibitor (Sacubitril), which is made of L pyroglutamic acid as raw material, through multistep reaction, and then differential isomerization crystallization to Sacubitril chiral I compound. After the acylation of the I compound, the reaction is obtained with biphenyl. The compound II was rehydrolyzed and opened to form III compound. The III compound reacted with butyl two anhydride to regenerate Sacubitril. The invention uses a new chiral control strategy to construct a new chiral center in a more simple and reliable way; the control of key chiral intermediates is placed in the front of the synthetic route, which is beneficial to reduce the risk and reduce the cost.

【技术实现步骤摘要】
一种脑啡肽酶抑制剂的合成
该专利技术属于医药化工领域。
技术介绍
LCZ696(Entresto，Scheme1)是诺华公司开发的一种首创复方新药。该药由脑啡肽酶抑制Sacubitril和血管紧张素受体阻断剂Valasartan以1：1的比例组成，于2015年7月经FDA批准在美国上市，用于治疗在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。该药安全性好，疗效显著，是治疗心衰疾病的重磅药物，也是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破，具有良好的市场前景。文献WO2008083967A2报道了以L-焦谷氨酸为起始原料合成Sacubitril的方法（Scheme2），此线路在甲基化时反应时需要超低温条件，反应条件苛刻、操作繁琐，不利于规模化生产，且手性的控制不理想，选择性不高。文献WO2009090251A2还报道了以L-焦谷氨酸为原料通过不对称催化氢化合成Sacubitril的新方法（Scheme3）。此方法对甲基的引入采用了全新的不对称催化氢化策略，选择性有明显的提高，效果好。但由于采用了价格昂贵的手性催化剂，以及格氏反应的使用，导致成本较高，有提升和改进的空间。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术公开了一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的新制备方法。该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过几步反应合成式VII化合物，然后通过差向异构化反应得到关键手性中间体式I，再经过付克反应，水解反应等数步反应得到产品Sacubitril。因为采用了新的手性控制策略，以更简单可靠的方法构建了新的手性中心，将手性关键中间体的控制放在合成线路的前段，有利于降低风险和控制成本。Sacubitril的制备方法如下：该方法以L-焦谷氨酸为起始原料，通过上保护基团，得到化合物V，其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团。V化合物再进一步制备得到化合物VI，通过Pd/C还原制备得到化合物VII。式VII化合物在DBU(二氮杂二环)存在下，制备得到化合物I。化合物I再通过以下几个步骤制备得到Sacubitril：A：式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加酰化剂，如草酰氯，反应完全后，与联苯反应，得到式II化合物。B：式II化合物在酸作用下，如盐酸，水解开环得到式III化合物，其中R2独立选自H或C1-C4的烷基。C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物。D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril。在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，冷却到室温，滴加50%碳酸钠溶液，调节pH值到弱碱性，继续冷却到5度左右，分批加入丁二酸酐，反应完全后，减压蒸去乙醇，稀盐酸调节pH值到3-4，萃取浓缩后得到式IV化合物。在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，减压蒸溜除去乙醇，再重新加入无水乙醇、三乙胺和丁二酸酐，待反应完全后，除去溶剂，残余物用乙醇和水重结晶，烘干后得到式IV化合物。在步骤D中，还原反应所用的催化剂选自Pd/C或者HSiEt3/BF3体系。同时，反应过程中的中间体化合物II，III，IV，其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团；R2独立选自H或C1-C4烷基。具体实施方式实施例1：化合物V(R1=Ac)的合成化合物V(R1=Ac)的合成参照文献（JournalofOrganicChemistry,1986,vol.51,p.3494–3498）方法。向三口瓶中加入104g（0.80mol,1eq）L-焦谷氨酸和300g(2.88wt.)甲醇，滴加138g(2.2eq)乙酰氯。滴加完毕后，升温到55-65℃至原料反应完全。减压蒸馏除去溶剂后得白色固体，加入300g(2.88wt)甲苯,滴加178g(2.2eq)三乙胺,然后再滴加69g(1.1eq)乙酰氯,反应完成后，加入160g水，搅拌后分层，有机相依次用稀盐酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤，浓缩后得白色固体122g.实施例2：化合物VI(R1=Ac)的合成化合物VI(R1=Ac)的合成参照文献（Synthesis，1997,863-865）方法。将50g(0.27mol,1.0eq)化合物V（R1=Ac，实施例1中的产物）、70.6g(1.5eq)叔丁氧基双（二甲基胺基）甲烷（Bredereck试剂）、200mL乙二醇二甲醚加入到反应瓶中，加热到68-70℃反应10h。冷却析晶，过滤，滤饼用少量溶剂洗涤，烘干后化合物VI(R1=Ac),重量46.3g。实施例3：化合物VII(R1=Ac)的合成化合物VII(R1=Ac)的合成参照文献（Synthesis,1997,863-865）方法获得。实施例3.1：将24g(0.1mol,1.0eq)化合物VI（R1=Ac，实施例2中的产物）、2.4g10%的钯碳、260mL异丙醇加入到反应瓶中，通入氢气反应，直至反应完全为止。过滤并浓缩后得产物VII(R1=Ac，HPLC分析结果显示VII是VII-1和VII-2的混合物，其比例为VII-1/VII-2=83/17)。实施例3.2：将12g(0.05mol,1.0eq)化合物VI（R1=Ac，实施例2中的产物）、1.2g10%的钯碳，80mL异丙醇加入到反应釜中，氢气置换釜内空气，充氢气到2.0MPa，升温到40-50℃反应，保持温度和压力至反应完全为止。过滤并浓缩后得产物VII(R1=Ac，HPLC分析结果显示VII是VII-1和VII-2的混合物，其比例为VII-1/VII-2=68/32)。实施例4：化合物I(R1=Ac)的合成实施例4.1：化合物I的合成参照文献（Tetrahedron，2004，60，10277–10284）方法。将12g（0.06mol，1.0eq）化合物VII(R1=Ac，dr=68/32，实施例3.2中的产物)、100mL二氯甲烷加入到烧瓶中，冷却到0-5℃，滴加17g(4.0eq)DBU。升温到20-30℃反应48小时，加入稀盐酸调节pH值到5-6，分层，有机层浓缩，向残余物中加入2MLiOH水溶液，搅拌至反应完全。用稀盐酸调节pH值到2-3,再用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去乙酸乙酯，残余物用异丙醇/水重结晶，得化合物I(R1=Ac),重量4.6g(de>99%)。实施例4.2：将12g（0.06mol,1.0eq）化合物VII(R1=Ac，dr=68/32，实施例3.2中的产物)、100mL甲醇加入到烧瓶中，加入20.7g(2.5eq)碳酸钾。升温到20-30℃反应72小时，过滤，滤液中加入稀盐酸调节pH值到2-3。浓缩，向残余物中加入甲醇蒸馏带水，向残余物中加入无水甲醇，搅拌后过滤，浓缩滤液，残余物用异丙醇/水重结晶，得化合物I(R1=Ac),重量5.1g(de>99%).实施例5：化合物II(R1=Ac)的合成将5g(0.027mol,1.0eq)化合物I(R1=Ac，实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A：式I化合物与联苯反应，制备得到式II化合物；B：式II化合物在酸作用下开环得到式III化合物；C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物；D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril；

【技术特征摘要】
1.一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A：式I化合物与联苯反应，制备得到式II化合物；B：式II化合物在酸作用下开环得到式III化合物；C：式III化合物与丁二酸酐反应得到式IV化合物；D：式IV化合物再通过还原反应得到Sacubitril；其中，R1独立的选自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸苄酯、苄基等氨基保护基团；R2独立选自H或C1-C4的烷基。2.如权利要求1所述的方法，在步骤A中，所用的酰化剂选自草酰氯。3.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，水解开环后的产物经732型阳离子交换树脂柱分离纯化，浓缩得到式III化合物。4.如权利要求1所述的方法，在步骤B中，向水解开环后的产物中加入氯化钠，冷却析晶，烘干后得到式III化合物。5.如权利要求1所述的方法，在步骤C中，式III化合物溶于无水乙醇，滴加乙酰氯，回流反应12h后，冷却到室温，滴加50%...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，刘小波，高晓鹏，朱剑平，沈陈健，
申请(专利权)人：江西东邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36