沙库巴曲钙盐制造技术

本发明专利技术涉及N‑(3‑羧基‑1‑氧丙基)‑(4S)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯钙盐的多晶型。N‑(3‑羧基‑1‑氧丙基)‑(4S)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯的钙盐用于治疗响应中性内肽酶抑制的多种病症和紊乱。

Calcium salt of Sha Koba

The present invention relates to polycrystalline N (3) carboxymethyl 1 (4S) - (4S) - (P phenyl phenyl methyl) - 4 - amino - (-) - methyl calcium butyrate. N (3 carboxyl carboxyl 1 propyl) (phenyl phenyl methyl) (phenyl phenyl methyl) 4 amino acid ethyl butyrate calcium salt is used to treat a variety of disorders and disorders in response to neutral endopeptidase inhibition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】沙库巴曲钙盐
本公开一般涉及N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(AHU377，也称为沙库巴曲)钙盐。本公开特定涉及AHU377钙盐的多晶型。本公开还一般涉及含多晶型的药物组合物、使用多晶型治疗响应中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制的多种病症和紊乱的方法以及获得多晶型的方法。专利技术背景多晶性是单一化合物的不同晶型以其固态存在。因此，多晶型物具有相同的分子式，但物理性质不同。由此，单个化合物可具有不同多晶型，其中各形式有不同且独特的物理性质，如溶解度、熔点和/或X射线衍射图谱。本领域中已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如哺乳动物中ANF降解酶的抑制剂，通过抑制其降解成活性较低的代谢物而延长和加强哺乳动物中的利尿、利尿钠和血管扩张特性。NEP抑制剂因而特定用于治疗响应中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制的多种病症和紊乱，尤其是心血管障碍如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。数种二羧酸二肽中性内肽酶(NEP)抑制剂描述于G.M.Kasander等,J.Med.Chem本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑(3‑羧基‑1‑氧丙基)‑(4S)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯的钙盐，采用晶体或无定形形式或其溶剂合物特别是水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种N-(3-羧基-1-氧丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的钙盐，采用晶体或无定形形式或其溶剂合物特别是水合物。2.如权利要求1所述的钙盐，具有式(I)3.如权利要求1或2所述的采用晶体形式的钙盐，包括变体A、B或C或其水合物形式，优选变体B或水合物形式HB。4.如权利要求1或2所述的钙盐，采用无定形形式。5.如权利要求1或2所述的钙盐晶体形式，其采用变体B形式，该形式的特征是温度20-25℃下的粉末X射线衍射图谱包括选自下组的2θ值(±0.1°)(CuKα；45kV,40mA；)：4.6、6.0、7.1、9.3、11.1、12.0、12.6、14.0、14.4、14.7、15.5、16.6、18.1、19.6、20.7、21.1、21.6、22.5、24.6、25.3、25.5和31.5。6.如权利要求3所述的采用变体B形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i)温度20-25℃下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个、6个或7个选自下组的2θ值(±0.1°)(CuKα；45kV,40mA；)：4.6、6.0、12.6、15.5、16.6、19.6和22.5度；ii)X射线粉末衍射图谱与图2所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii)173℃±2.4℃起始的熔点；iv)吸热开始于173℃±2.5℃的差示热分析(DTA)热谱图；v)差示热分析(DTA)热谱图与图7所示实质上相同；vi)热重分析(TGA)图与图7所示实质上相同。7.如权利要求3所述的采用变体HB形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i)温度20-25℃下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个或更多选自下组的2θ值(±0.1°)(CuKα；45kV,40mA；)：3.6、6.4、8.4、14.6、15.3、16.8、17.8、19.7和20.6度；ii)X射线粉末衍射图谱与图4所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii)180℃±2.4℃起始的熔点；iv)吸热开始于180℃±2.5℃的差示热分析(DTA)热谱图；v)差示热分析(DTA)/TGA热谱图与图9所示实质上相同。8.如权利要求3所述的采用变体A形式的钙盐，其特征在于，所述形式具有至少1个、2个、3个、大于3个或所有的以下特征：i)温度约22℃下的X射线粉末衍射图谱包括4个、5个或更多选自下组的2θ值(±0.1°)(CuKα；45kV,40mA；：3.6、5.1、15.1、15.8、17.3、17.8、20.7和21.7度；ii)X射线粉末衍射图谱与图1所示X射线粉末衍射光谱实质上一致；iii)192℃±2.4℃起始的熔点；iv)吸热开始于192℃±2.5℃的差示热分析(DTA)热谱图；v)差示热分析(D...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·胡克，B·胡，F·K·克莱因贝克，U·迈耶，S·穆勒，JP·慕兹，J·施洛马奇，P·A·萨顿，L·M·维科尔，B·韦特费尔特，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH