两亲性聚合物系统技术方案

本发明专利技术描述了聚‑2‑噁唑啉两亲性聚合物和共聚物的制备。本发明专利技术还描述了包括这些两亲性聚合物的自组装颗粒，所述自组装颗粒可用于治疗剂和诊断剂的靶向递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】两亲性聚合物系统
本专利技术涉及含有两亲性聚合物的自组装颗粒，其制备方法及其治疗和/或诊断用途。本专利技术还涉及所述两亲性聚合物及其制备方法。
技术介绍
近年来基于靶-特异性聚合载体的药物输送和诊断系统已经越来越引人关注。靶向药物递送涉及许多优势，所述靶向药物递送即将治疗药物递送至特定组织或疾病细胞。通过靶向途径，可降低或避免系统性毒性；还可降低药物剂量。还可以克服另外有效的候选药物的溶解性差的问题。聚合物药物输送系统的使用还在以下方面具有优势：它们可保留并流通更长的时间，由此避免活性药剂通常从身体内快速的清除。关于诊断剂的靶向递送，将显像剂定位于特定器官或组织类型进行改良可实现更加确定的诊断。基于PEG(聚乙二醇)聚合物的药物输送是聚合物药物输送系统中的一个实例。已经研发出PEG-聚合物-缀合的小分子药物或生物药物具有许多改良的特性，例如药物溶解性的提高、半衰期的延长、细胞毒性低以及免疫原性的降低。虽然在一定程度上PEG仍然是基于聚合物的生物医药应用的金标准，但是这种聚合物具有一些缺点和限制。例如，在多个实例中已观察到过敏症和PEG抗体的形成。尤其是，PEG具有有限可供正常末端官能化修饰或正交官能化修饰的官能团。对其它聚合物系统也已进行过研究，例如基于聚-2-噁唑啉(也简称POX)的那些聚合物系统。可将这种类型的聚合物用于生物医药应用，因为发现它们总体上是生物兼容的，并且此外，趋向具有免疫学‘隐形作用’(即非特异结合性)，由此避免免疫防御系统识别和快速清除。目前，含有聚-2-噁唑啉结构元素的两亲性聚合系统已经得到研发。例如，US2008/0305149描述了两亲性三嵌段共聚物的制备及其在制备具有粘膜粘附性外表面的囊泡中的用途，所述共聚物包括聚-2-甲基噁唑啉和聚二甲基硅氧烷片段(即聚(2-甲基噁唑啉)-嵌段-聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(2-甲基噁唑啉)三嵌段聚合物，或简称为PMOXA-PDMS-PMOXA)。该专利文献描述这种囊泡可用于输送封装在该囊泡中的活性试剂。但是这种囊泡不易被改良成用于靶向的药物输送。另外，用于制备所述囊泡的两亲性聚合物在进一步官能团化的选择方面受到限制。Broz等(J.Control.Release2005(102)475-488)描述了同样基于PMOXA-PDMS-PMOXA两亲性聚合物的纳米容器。在该实例中，两亲性聚合物的末端被生物素官能团化。使用生物素配体将纳米容器连到受体特异性配体(用链霉亲和素作为轴销)，所述受体特异性配体即同样生物素化的聚鸟苷酸(polyG)寡核苷酸。虽然生物素-链霉亲和素结合较强，但该结合不是不可逆的；对于体内应用而言这种连接也并不是最合适的。因此，本专利技术的目的在于引入新型聚-2-噁唑啉两亲性聚合物和共聚物以用于自组装颗粒的制备，并克服现有聚合物系统的限制和缺陷。另一目的是可用于靶向治疗药物或诊断试剂输送的自组装颗粒的研发。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及包括通式(I)两亲性聚合物的自组装颗粒，通式(I)为：B-(L0-A-Z)n其中，n为1或2；B为疏水性聚硅氧烷片段；L0为二价连接片段；A为亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段；并且其中，Z为末端基团或缀合至配体的连接基团。具体而言，本专利技术提供了自组装颗粒，例如包括通式(I)两亲性聚合物的胶束，所述胶束可用于靶向输送治疗药物或诊断剂。一方面，所述自组装颗粒可包括通式(I)两亲性聚合物，通式(I)两亲性聚合物包括可用于靶向特异细胞和组织的受体-特异性配体。另一方面，所述自组装颗粒包括通式(I)两亲性聚合物，通式(I)两亲性聚合物与治疗剂或诊断剂缀合。又一方面，自组装颗粒适合用于基因输送和基因治疗，并包括通式(I)的两亲性聚合物，此通式(I)的两亲性聚合物含有基于胺的官能团。本专利技术还涉及包含与通式(II)的两亲性聚合物组合的通式(I)的两亲性聚合物的自组装颗粒，通式(II)为：B-(L0-C-Z)n其中，n为1或2；B为疏水性聚硅氧烷片段；L0为二价连接片段；C为亲水性聚-2-噁唑啉同聚物片段；并且其中，Z为末端基团或与配体缀合的连接基团。一方面，本专利技术的自组装颗粒还可包括至少一种其中Z为末端基团的通式(II)的两亲性聚合物和至少一种其中Z为与连接基团缀合的配体的通式(II)的两亲性聚合物。另一方面，本专利技术涉及胶束或囊泡形式的自组装颗粒。在还有的一个方面，本专利技术涉及通式(I)的两亲性聚合物和其制备的方法。具体实施方式在第一方面，本专利技术涉及包括通式(I)的两亲性聚合物的自组装颗粒，通式(I)为：B-(L0-A-Z)n其中，n为1或2；B为疏水性聚硅氧烷片段；L0为二价连接片段；A为亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段；并且其中，Z为末端基团或缀合至配体的连接基团。如本文所理解的自组装颗粒是指包括一种或一种以上双亲性聚合物的结构，并且所述自组装颗粒是由于所述聚合物和水性主体溶液之间的吸引力和排斥力平衡而形成的。自组装是指这种聚合物聚集以最小化并优化疏水界面效应。由于聚集在一起，并且由于亲水性组分自身之间分子相互作用(例如，位阻排斥)，因而可形成可定义结构的颗粒。一般而言，从自由溶解状态到聚集为颗粒需要最低浓度双亲分子(通常称为最低聚集浓度)。如本文所理解的，术语颗粒是指由双亲分子聚集形成的任何类型的可定义结构，包括但不限于胶束和囊泡，及其形态学变体中的任何一种。特别优选的是胶束形式的自组装颗粒。本文使用的术语两亲性聚合物是指包括对水或水性环境具有亲和力的结构元素以及对非极性、疏水或脂类环境具有亲和力的结构元素的聚合物。一般而言，两亲性聚合物或两亲性化合物包括至少一个亲水基团和至少一个疏水(或亲脂)基团。该疏水片段更易溶于非极性溶剂(与水相比)或更易被非极性溶剂(与水相比)润湿，所述非极性溶剂例如烃类。另一方面，亲水性片段的特性对极性较强的环境具有更高的亲和力，并且一般更易被水润湿或溶于水。此外，聚合物为通过两个或两个以上重复单元或单体化学结合形成的化合物。如本文使用的，共聚物是指由两个或两个以上不同单体衍生得到的聚合物，而同聚物是指由单个重复单体单元组成的聚合物。术语嵌段共聚物或嵌段聚合物是指由至少两个不同共聚物片段组成，其中每一聚合物片段一般包含两个或两个以上相邻的同类单元或单体的聚合物。在一种实施方式中，通式(I)的两亲性共聚物包括一个疏水聚硅氧烷片段B和一个亲水共聚物片段A；换言之，n为整数1。更优选地，n为整数2，由此通式(I)的两亲性共聚物包括一个疏水聚硅氧烷片段B和两个亲水共聚物A片段，即(Z-A-L0)-B-(L0-A-Z)。更具体地，所述疏水聚硅氧烷片段B可为通式(III)的聚硅氧烷，通式(III)为其中，j为从5-1000的整数；并且其中，R4,R5,R6,R7中的80-100％相互独立地为C1-C10烷基，且R4,R5,R6,R7中的0-20％相互独立地为C3-C12烯基，非取代C1-C4烷基-或C1-C4烷氧基-取代的苯基，氟代(C1-C18烷基)，或氰基(C1-C12烷基)。优选地，j为从10至300的整数。在具体实施方式中，j为从10至150的整数。优选地，R4,R5,R6,R7中的90-100％独立地选自具有多达6个碳，特别地，多达4个碳的烷基。在另一实施方式中，R4,R5,R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括通式(I)的两亲性聚合物的自组装颗粒，通式(I)为：B‑(L0‑A‑Z)n其中，n为1或2；B为疏水性聚硅氧烷片段；L0为二价连接片段；A为亲水性聚‑2‑噁唑啉共聚物片段；并且Z为末端基团或与配体缀合的连接基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 EP 14199975.51.一种包括通式(I)的两亲性聚合物的自组装颗粒，通式(I)为：B-(L0-A-Z)n其中，n为1或2；B为疏水性聚硅氧烷片段；L0为二价连接片段；A为亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段；并且Z为末端基团或与配体缀合的连接基团。2.根据权利要求1所述的自组装颗粒，其进一步包括至少一种通式(II)的两亲性聚合物，通式(II)为：B-(L0-C-Z)n其中，B、L0、Z和n如权利要求1那样定义，并且其中，C为亲水性聚-2-噁唑啉同聚物片段。3.一种包括至少一种通式(II)的两亲性聚合物的自组装颗粒，在通式(II)中，Z为末端基团，其中，所述自组装颗粒为胶束；并且任选地，其中，所述自组装颗粒包括至少一种通式(II)的两亲性聚合物，其中，Z为与配体缀合的连接基团。4.一种包括至少一种通式(II)的两亲性聚合物的自组装颗粒，在通式(II)中，Z为末端基团，并且其中，所述自组装颗粒包括至少一种通式(II)的两亲性聚合物，其中，Z为与配体缀合的连接基团，所述配体选自抗体、抗原结合片段(fab)、单域抗体、寡核苷酸、多肽和碳水化合物；或者其中，所述连接基团与受体特异性配体缀合，所述受体特异性配体优选为叶酸或其衍生物。5.根据权利要求1或2所述的自组装颗粒，其中，所述亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段A与诊断剂、治疗剂或配体缀合，所述配体例如抗体、抗原结合片段(fab)、单域抗体、寡核苷酸、多肽或碳水化合物。6.根据权利要求1、2或5所述的自组装颗粒，其中，所述亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段A能通过至少两种2-取代的2-噁唑啉单体共聚合得到，其中，所述单体中的至少一种为2-烷基-2-噁唑啉或2-芳基-2-噁唑啉。7.根据权利要求1、2、5或6所述的自组装颗粒，其中，所述通式(I)的所述两亲性聚合物的所述疏水性聚硅氧烷片段B为聚二甲基硅氧烷片段；所述聚-2-噁唑啉共聚物片段A包括至少一种聚-2-甲基-噁唑啉嵌段，并且其中，Z为末端基团。8.根据权利要求2、3、4或7所述的自组装颗粒，其中，所述通式(II)的所述两亲性聚合物的所述疏水性聚硅氧烷片段B为聚二甲基硅氧烷，并且其中，C为聚-2-甲基-噁唑啉。9.根据前述任何一项权利要求所述的自组装颗粒，其中，所述颗粒为胶束或囊泡，或者其中，所述颗粒为胶束。10.根据前述任何一项权利要求所述的自组装颗粒，所述颗粒独立地包括治疗剂、诊断剂或寡核苷酸或其组合。11.一种通式(I)的两亲性聚合物，通式(I)为：B-(L0-A-Z)n其中，B、L0、A和Z如权利要求1那样定义，并且其中，(a)L0为通式R8(Q)u，其中R8选自含有1至20个碳原子的亚烷基或亚芳基以及含有1至20个碳原子的插入了杂原子O、N、S中的一个或一个以上的亚烷基或亚芳基；Q选自-O-,-S-,-S-S-,-NR9-,-NHC(O)-,-C(O)NH-,-OC(O)NH-,-NHC(O)O-,-OC(O)-,-C(O)O-,-NHC(O)NH-,-SC(O)-,-C(O)S-,-NHC(S)NH-,其中，R9为氢或C1-C4烷基，并且u为0、1或2；(b)Z为通式-X1-Q0的末端基团或与通式–L3-R11的配体缀合的连接基团，其中X1选自-O-、-S-、-NH-、-NR10-、-N3、Q0缺失或选自H、非经取代的或经取代的烷基、烯基、芳烷基、炔基、杂环、芳基、-C(O)-(CH2)q-COOH,-C(O)O-R10,-(CH2)q-C(O)O-R10,-C(O)R10,-NHC(O)-(CH2)q-N3,-(CH2)q-N3,或–SR10，其中，R10为非经取代的或经取代的烷基、烯基或芳烷基，且q为从1至10的整数；L3为-S-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH、-NHC(S)NH-、-NHC(O)O-、或其中，Q1表示一个或一个以上取代基；R11为配体，所述配体选自小分子、抗体、抗原结合片段(fab)、单域抗体、寡核苷酸、碳水化合物，尤其选自叶酸、生物素或肽；(c)A为通式(I-a)的亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段，通式(I-a)为：其中，R1和R3独立地选自与治疗剂、诊断剂、配体缀合的连接基团，和包含选自胺、叠氮化物、炔烃、醛、缩醛、醇、羧酸、活化的羧酸、氧基胺、酮、缩酮、酯、马来酰亚胺、乙烯砜、邻二硫吡啶和氯甲酸酯的官能团的连接基团；R2为C1-C20烷基或芳烷基；e、f为独立地选自0-500的整数，但e和f不同时选为0；p为选自2-500的整数；a选自ran和嵌段，其中，ran表示随机共聚物，其中，通过所述整数e、f和p定义的单元是随机的，所述随机共聚物的由e、f和p定义的单元是随机的，并且，其中嵌段表示嵌段共聚物，其中通过整数e、f和p定义的单元为有序片段。12.根据权利要求11所述的两亲性聚合物，其中，A为通式(I-b)的亲水性聚-2-噁唑啉共聚物片段，通式(I-b)为：其中，L5、L6和L7独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·亨齐克，刘克刚，
申请(专利权)人：巴塞尔大学医院，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH