使用基因型分型或表型分型调整LSD给药制造技术

一种在患者治疗中通过以下方式给药LSD的方法：在使用LSD之前评估该患者的遗传特征，基于患者遗传学向该患者施用LSD，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。一种通过以下方式确定LSD的优选剂量的方法：确定患者的代谢和遗传标记(如通过评估患者的CYP2D6活性和/或评估5HTR1Ars6295和5HTR2A rs6313基因型)，基于代谢活性和遗传谱调整LSD剂量，向该患者施用该LSD剂量，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。一种基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用基因型分型或表型分型调整LSD给药
拨款信息
[0001]本申请的研究部分由瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)的拨款予以支持(拨款号320030_170249和32003B_185111)。专利技术背景
1.

[0002]本专利技术涉及一种基因测试以及调整药物治疗中用于人的LSD的剂量和预测该LSD的效果的方法。
2.
技术介绍

[0003]麦角酸二乙基酰胺(LSD)可用于辅助针对许多适应证(包括焦虑、抑郁、成瘾、人格障碍等)的心理疗法，还可以用于治疗丛集性头痛、偏头痛等其他障碍(Hintzen和Passie,2010；Liechti,2017；Nichols,2016；Passie等人,2008)。LSD靶向5HT2A受体，该受体是一种血清素受体。LSD的效应可包括想法、感受、对周围环境的意识发生改变，瞳孔放大，血压升高和体温升高。
[0004]LSD辅助治疗/心理疗法中常用的剂量是100
‑
200μg。在一项代表性研究中，100μg的剂量对人体产生持续(平均值
±
SD)8.5
±
2.0小时(范围：5.3
‑
12.8小时)的主观效应(Holze等人,2019)。在其他研究中，LSD效应在施用100μg剂量后同样持续8.2
±
2.1小时(范围：5
‑
14小时)，在施用200μg剂量后持续11.6
±
1.7小时(范围：7
‑
19.5小时)(Dolder等人,2017b)。
[0005]LSD的急性主观效应在大多数人中主要是积极的(Holze等人,2021b；Schmid等人,2015)。然而，根据所使用的LSD剂量、情境(环境)、以及包括使用LSD的人的人格特征并且还可包括其他因素(如人体内存在的代谢酶和LSD作用部位(血清素受体)的个体特征)在内的集合，在许多人中还存在LSD的消极主观效应(焦虑)。
[0006]急性消极心理效应的风险是人使用致幻剂物质的主要问题。对于患者和治疗医师而言，LSD辅助的心理疗法中出现的焦虑可能会成为一个严重的问题。除了对患者而言极其痛苦之外，急性焦虑还与抑郁患者中不利的长期结果有关(Roseman等人,2017)。此外，在致幻剂辅助疗法期间的焦虑反应可能需要另外的监督、治疗师更多的参与、延长的疗程、以及急性心理学和药理学干预。因此，主要的安全考量与心理不良效应而非躯体不良效应有关(Nichols,2016；Nichols和Grob,2018)。对致幻剂的整体积极急性反应的诱导是至关重要的，因为若干研究证明更积极的体验预示着致幻剂更大的长期治疗效果(Garcia
‑
Romeu等人,2014；Griffiths等人,2016；Ross等人,2016)。即使在健康受试者中，对包括LSD在内的致幻剂的积极急性反应也已经被证明与对幸福感的更积极的长期影响相关联(Griffiths等人,2008；Schmid和Liechti,2018)。
[0007]中度预期焦虑在药物开始起效时是常见的(Studerus等人,2012)。在一项十六名健康人的研究中，在施用200μg的LSD后，在两名受试者中观察到明显的焦虑。这种焦虑与对
失去思想控制、离身(disembodiment)、以及失去自我的恐惧有关(Schmid等人,2015)，并且与对赛洛西宾的描述类似(Hasler等人,2004)。16名受试者中有9名受试者(56％)在200μg的高剂量LSD后，以及24名受试者中有3名受试者(12.5％)在100μg的中等剂量LSD后出现不良药物效应(在药物施用后的任何时间点，0
‑
100％范围中的50％或更多)(Dolder等人,2017a)。类似地，另一研究报告在施用100μg的LSD后，24名受试者中有7名受试者(29％)出现短暂的不良药物效应(Holze等人,2019a)。虽然这些消极主观药物效应是暂时的，并且发生这些不良药物效应的受试者均在其他和/或类似时间点也报告了良好药物效应，但消极反应仍是问题。
[0008]解决消极药物效应的一种解决方案是总体上减少致幻剂的剂量，但这也至少部分地降低药物功效，并且可能仅需要在一些患者中而不需要在其他患者中减少剂量。
[0009]虽然药物遗传学方法已用于多种药物，但迄今为止尚无有关LSD药物遗传学的信息，无法进行LSD的剂量调整。在现有技术中没有关于如何应用药物遗传学的指南。
[0010]独立地，体外代谢研究表明，几种细胞色素P450(CYP)亚型(例如，CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9)参与了LSD的代谢，但缺少体内数据以及此类研究对LSD给药改变的任何适用性。
[0011]LSD的致幻效应主要由在5
‑
羟色胺(5
‑
HT)2A受体(5HTR2A)处的激动作用介导(Holze等人,2021b；Kraehenmann等人,2017)。然而，LSD结合还对其他5
‑
HT受体如5HTR1A、5HTR2B和5HTR2C起部分激动剂作用(Rickli等人,2016)。
[0012]仍然需要准确给药LSD以及个性化给药LSD以减少不良药物效应。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供用于一种在患者治疗中通过以下方式给药LSD的方法：在使用LSD之前评估该患者的遗传特征，基于患者遗传学向该患者施用LSD，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
[0014]本专利技术提供用于一种通过以下方式确定LSD的优选剂量的方法：确定患者的代谢和遗传标记(如通过评估患者的CYP2D6活性和/或评估5HTR1Ars6295和5HTR2A rs6313基因型)，基于代谢活性和遗传谱调整LSD剂量，向该患者施用该LSD剂量，以及在受试者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
[0015]本专利技术还提供用于一种通过以下方式基于对CYP2D6抑制剂的存在的评估来确定LSD剂量的方法：评估患者中具有CYP2D6抑制潜力的伴随药物，评估患者的CYP2D6活性，向该患者施用LSD，以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。
附图说明
[0016]在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并更好地理解本专利技术的优点，其中：
[0017]图1是将LSD施用于具有遗传上确定的非功能性(红色)或功能性(蓝色)CYP2D6酶的受试者后24小时内的建模LSD血浆浓度
‑
时间曲线的图；
[0018]图2示出了参与者的体重(kg)与以无穷尽曲线下面积(AUC
∞
)(z得分)表示的LSD血浆暴露的线性回归模型的图；
[0019]图3示出了CYP2D6对LSD药代动力学的影响的表格；
[0020]图4示出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在患者治疗中给药LSD的方法，该方法包括以下步骤：在使用选自由LSD、其类似物、其衍生物及其盐组成的组的组合物之前评估该患者的遗传特征；基于患者遗传学向该患者施用该组合物；以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。2.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定CYP和血清素受体的遗传变体。3.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定CYP26D的多态性。4.如权利要求3所述的方法，其中所述施用步骤进一步定义为与在功能性CYP2D6个体中的剂量相比，在具有非功能性CYP2D6的患者中施用50％剂量。5.如权利要求1所述的方法，其中所述评估步骤进一步定义为鉴定5HTR1A rs6295和5HTR2Ars6313基因型。6.一种确定LSD的优选剂量的方法，该方法包括以下步骤：确定患者的代谢或/和遗传标记；基于代谢和遗传活性(药物遗传学)调整选自由LSD、其类似物、其衍生物及其盐组成的组的组合物的剂量，向该患者施用该组合物的剂量；以及在该患者中产生最大的积极主观急性效应和/或减少焦虑和消极效应。7.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯，
申请(专利权)人：巴塞尔大学医院，
类型：发明
国别省市：