人血浆中裸盖菇素主要代谢物二甲-4-羟色胺和4-羟基吲哚-3-乙酸的定量方法技术

一种测量和鉴定色胺化合物的代谢物的方法，该方法通过以下进行：从个体获得样品，并且通过进行LC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人血浆中裸盖菇素主要代谢物二甲
‑4‑
羟色胺和4
‑
羟基吲哚
‑3‑
乙酸的定量方法
拨款信息
[0001]本申请的研究部分由瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)的拨款予以支持(拨款号32003B_185111)。专利技术背景
1.

[0002]本专利技术涉及用于鉴定和定量人血浆中的二甲
‑4‑
羟色胺(裸盖菇素的活性代谢物)和4
‑
羟基吲哚
‑3‑
乙酸(裸盖菇素的主要非活性代谢物)的组合物和方法。
2.
技术介绍

[0003]裸盖菇素是一种流行的娱乐性物质，发现于若干种致幻的蘑菇(裸盖菇属(Psilocybe))中，它们会对人产生“改变意识状态”的效果(Hofmann等人,1959；Nichols,2004)。1958年由A.Hofmann分离，裸盖菇素的精神促动作用主要经由5
‑
HT
2A
受体介导(Rickli等人,2016；Vollenweider等人,1998)。最近，已经针对治疗丛集性头痛、强迫性障碍、焦虑和抑郁以及酒精使用障碍，重新提出并且研究了裸盖菇素(Bogenschutz等人,2018；Carhart
‑
Harris等人,2017；Griffiths等人,2016；Grob等人,2011；Johnson等人,2017；Moreno等人,2006；Ross等人,2016；Sewell等人,2006)。因此，人们对使用裸盖菇素作为药物非常感兴趣，并且非常需要进行进一步的临床研究。这也需要更好地了解裸盖菇素和二甲
‑4‑
羟色胺的药代动力学，以及量化人血浆中这些物质及其代谢物的方法。
[0004]裸盖菇素是一种吲哚生物碱，并且在结构上类似于神经递质血清素(Hasler等人,1997；Passie等人,2002)(图1A)。一旦摄入，前药裸盖菇素会被肠道碱性磷酸盐和非特异性酯酶快速代谢为二甲
‑4‑
羟色胺(图1B)，这使得裸盖菇素具有精神促动作用(Nichols,2004；Rickli等人,2016)。
[0005]裸盖菇素的主观效应在口服后2小时达到峰值，并且持续6小时(Griffiths等人,2016；Passie等人,2002)。通常，口服施用1.5
–
2小时后，二甲
‑4‑
羟色胺在血浆中达到10
–
40ng/ml的峰值浓度，并以半衰期2
–
3小时被消除(Brown等人,2017；Hasler等人,1997)。然而，此药代动力学数据是初步的，并且需要确认。例如，血浆仅取样6.5小时(Hasler等人,1997)，这并不能充分反映裸盖菇素治疗的完整药代动力学特征，并且也不能精确测定药物暴露，以及二甲
‑4‑
羟色胺和4
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羟基吲哚
‑3‑
乙酸(4
‑
HIAA)的消除半衰期。此外，并且重要的是，二甲
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羟色胺通过肝脏中的UDP
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葡糖醛酸转移酶(UGT)1A9和小肠中的UGT1A10进行葡糖醛酸化，形成二甲
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羟色胺
‑
O
‑
葡糖苷酸(图1C)，这是二甲
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羟色胺的主要代谢物，因为80％的二甲
‑4‑
羟色胺是以这种形式从身体排出(Grieshaber等人,2001；Hasler等人,2002；Manevski等人,2010)。迄今为止，为了评估二甲
‑4‑
羟色胺的药代动力学而进行的研究并未同时评估未缀合(活性)二甲
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羟色胺和缀合(非活性)二甲
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羟色胺，从而不能有效确定两种形式的二甲
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羟色胺的药代动力学参数。为了解决这个重要问题，首先需要一
种确定人血浆中这两种形式的方法。
[0006]二甲
‑4‑
羟色胺也被肝脏醛脱氢酶和单胺氧化酶脱氨基并且氧化为4
‑
羟基色醇(4
‑
HTP)(图1E)和4
‑
HIAA(图1D)(Hasler等人,1997；Lindenblatt等人,1998；Passie等人,2002)。还缺乏对这些物质在控制性施用裸盖菇素后的药代动力学的有效评估。随着人们对应用裸盖菇素作为各种精神障碍的潜在治疗剂的兴趣迅速增长，扩大其临床药理学知识至关重要。例如，需要更大人群中的有效药代动力学(PK)数据，并且研究PK
‑
药效学(PD)关系和药物
‑
药物相互作用研究的剂量发现研究尚待完成，并且需要适合的生物分析方法。还需要药代动力学数据来生成二甲
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羟色胺的参考浓度值，从而调整用裸盖菇素或其他二甲
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羟色胺前药进行治疗的患者中的给药剂量。例如，血浆浓度可以在未显示出针对裸盖菇素的预期激烈精神促动反应或不充分治疗反应的患者中进行测量。为此目的，需要一种测量二甲
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羟色胺浓度的方法，从而在定义的时间点或重复地(C
max
或全PK曲线)测量血浆中的浓度，并且然后可以将患者的值与来自更大人群的参考数据进行比较，从而确定正确的给药剂量，并且在治疗药物监测(TDM)方法内调整裸盖菇素辅助疗法的给药剂量。
[0007]到目前为止，大多数方法都集中于定量裸盖菇素的代谢物，目的是进行药物筛选或涉及有限样品量的初步药代动力学研究。血浆或尿液样品中二甲
‑4‑
羟色胺的定量是通过处理大量样品实现的，包括工作密集的提取程序，并且使用冗长的色谱梯度程序进行选择性分析。在过去的几年中，开发了气相色谱(GC)和HPLC方法，通过单质谱或串联质谱来检测二甲
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羟色胺。尽管需要更少的样品体积，但是这些方法利用了耗时的液
‑
液或固相萃取，并且运行时间很少低于10分钟。因此，这些方法对于大量样品的分析是不切实际的。
[0008]因此，仍然需要评估血浆中的裸盖菇素代谢物的一种有效方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种测量和鉴定色胺化合物的代谢物的方法，该方法通过以下进行：从个体获得样品，并且通过进行LC
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MS/MS分析来测量和鉴定该样品中色胺化合物的代谢物。
[0010]本专利技术还提供了一种在治疗药物监测(TDM)中调整接受色胺化合物辅助心理疗法的患者的给药剂量的方法，该方法通过以下进行：从个体获得样品，通过进行LC
‑
MS/MS分析来测量和鉴定该样品中色胺化合物的代谢物，并且基于测量的代谢物调整色胺化合物的剂量。
附图说明
[0011]在与附图结合考虑时，参照以下详细描述，会容易认识到并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种测量和鉴定色胺化合物的代谢物的方法，该方法包括以下步骤：从个体获得样品；并且通过进行LC
‑
MS/MS分析来测量和鉴定该样品中色胺化合物的代谢物。2.如权利要求1所述的方法，其中该样品选自由以下组成的组：血浆、血液、尿液和唾液。3.如权利要求1所述的方法，其中该色胺化合物选自由以下组成的组：裸盖菇素、裸盖菇素前药、裸盖菇素类似物、二甲基色胺(DMT)、DMT类似物和DMT前药。4.如权利要求1所述的方法，其中该色胺化合物是裸盖菇素，并且其中该代谢物选自由以下组成的组：二甲
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羟色胺、4
‑
羟基吲哚
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乙酸(4
‑
HIAA)、二甲
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羟色胺
‑
O
‑
葡糖苷酸、4
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羟基色醇(4
‑
HTP)及其组合。5.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括确定个体服用了色胺化合物的步骤。6.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括确定该色胺化合物是否被该个体有效代谢的步骤。7.如权利要求1所述的方法，其中该色胺化合物是裸盖菇素，并且进一步包括分析二甲
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羟色胺与代谢物的比率的步骤。8.如权利要求1所述的方法，其中所述进行LC
‑
MS/MS分析进一步包括以下步骤：使用模块化超高性能液相色谱系统分离分析物，进行电喷雾电离，并且通过多反应监测检测分析物。9.如权利要求1所述的方法，其中所述样品是在用该色胺化合物治疗该个体后在选自由以下组成的组的时间获得的：0、15、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360和420分钟。10.一种在治疗药物监测(TDM)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯，
申请(专利权)人：巴塞尔大学医院，
类型：发明
国别省市：