用于肠胃外给药的乳液制造技术

本申请公开了用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含以重量计0.5至2.2％的磷虾油，并且不含蛋黄卵磷脂。本公开还涉及制造这种乳液的方法，以及这种乳液在营养不良，和/或必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症，和/或中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的治疗或预防中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肠胃外给药的乳液
本公开涉及用于肠胃外给药的水包油乳液。本公开还涉及制造本公开的乳液的方法以及本公开的乳液的用途。
技术介绍
几年来，用于肠胃外给药的水包油乳液已在临床上用于营养和医疗目的。使用了各种不同类型的油，其中大豆油和红花油在几乎50年前就首次被引入。用于肠胃外给药的水包油乳液必须是无菌、无热原、耐受良好、等张或尽可能接近等张、不含颗粒状杂质并且储存稳定的。它们的pH应该尽可能接近血液的pH。它们不可含有超过5％的直径大于5μm的油滴。这个参数被称为“PFAT5”并且应该不超过0.05(对比USP36NF31<729>)。可商购的产品包括例如和它们被指明用于提供营养，并且取决于油相的组成，用于增补必需脂肪酸和/或ω-3脂肪酸，例如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。此外，健康声明涉及肺功能的改善、肝脏的保护、感染和器官并发症次数的减少、炎性过程的调节、氧合指数的改善，以及宽泛地说健康的总体改善，例如发病率和死亡率的降低。特别地，已知包含高比例的ω-3脂肪酸EPA和DHA的乳液对例如心血管系统、脑功能以及对抗炎性病症和降低氧化胁迫具有有益效果。大多数用于肠胃外给药的乳液含有蛋黄卵磷脂作为乳化剂，其最广泛地以基于乳液的总重量的1.2wt.％的浓度使用，不论脂类的浓度如何。术语卵磷脂是指不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇(被合称为磷脂类)构成，并合并有各种不同量的其他物质例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物。卵磷脂的组成(以及因此其物理性质)随着卵磷脂的来源和纯化程度极大地变化。例如，蛋黄卵磷脂含有69％的磷脂酰胆碱和24％的磷脂酰乙醇胺，而大豆卵磷脂含有21％的磷脂酰胆碱、22％的磷脂酰乙醇胺和19％的磷脂酰肌醇，以及其他组分。卵磷脂首先从蛋黄分离。它的乳化性质主要依赖于它的高磷脂含量。蛋黄卵磷脂耐受良好，并且早已发现是公认为安全的(GRAS)。然而，适合于肠胃外给药的药用级蛋黄卵磷脂的供应是有限的。此外，关于母鸡的病毒感染的频繁报道已引起与使用母鸡来源的产品相关的越来越多的公众顾虑。此外，卵磷脂的质量可能随着蛋的来源而变。因此，提供包含蛋黄卵磷脂的可替代物的乳液是合乎需要的，其至少同等良好地满足肠胃外给药途径所涉及的复杂要求。已建议将磷虾油作为这种可替代物。磷虾油是从南极磷虾(Euphausiasuperba)制备的提取物。磷虾油包含高达50wt.％的磷脂类。在WO2012/172411中，讨论了将磷虾油用于肠胃外应用。所述文献涉及包含磷虾油作为乳化剂的水包油乳液。所述文献公开了40g/l作为磷虾油的示例性量。所述文献还教导了假设所述磷虾油包含多达50％的磷脂类，包含2.4wt.％的磷虾油作为乳化剂的乳液。专利技术概述现在已发现，磷虾油可以惊人低的浓度用作乳化剂，允许不含蛋卵磷脂的肠胃外乳液。具体来说，包含基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％的磷虾油的用于肠胃外给药的水包油乳液，可以不含蛋黄卵磷脂。其他实施方式在权利要求书中阐述。详细描述磷虾油磷虾油是从南极磷虾(Euphausiasuperba)制备的提取物。它已从FDA获得GRAS(公认为安全的)状态，并且可以例如从OlympicSeafood(BioriginalEurope/AsiaB.V.)和AkerBioMarineAntarcticAS商购。磷虾油的乳化性质主要依赖于它的磷脂类(包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)的含量。磷虾油通常包含最多50wt.％的磷脂。在磷虾油包含最多50wt.％的磷脂的情况下，根据本公开，它以基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％、优选地0.5至2.0wt.％的浓度使用。更优选地，它以基于乳液的总重量的1.0至2.0wt.％的浓度使用。然而，磷虾油也可以按照允许磷脂浓度50wt.％以上的提取方法(参见例如WO2010/136900)来获得。在磷虾油包含50wt.％以上的磷脂的情况下，根据本公开，它以基于乳液的总重量的0.5至2.2wt.％、优选地0.5至2.0wt.％的浓度使用。更优选地，它以基于乳液的总重量的0.5至1.8wt.％的浓度使用。水包油乳液本公开的乳液是水包油乳液，即连续相是水性的并包含油滴。所述乳液包含连续水性相和优选地基于所述乳液的总重量的2wt.％至30wt.％的油相。更优选地，所述乳液包含基于所述乳液的总重量的5wt％至30wt.％、甚至更优选地基于所述溶液的总重量的5wt.％至25wt.％、最优选地基于所述乳液的总重量的10wt.％至20wt.％的油相。例如，所述乳液包含基于所述乳液的总重量的10wt.％或20wt.％的油相。所述水性相包含纯度适合于肠胃外给药的水，即注射用水。油相所述油相可以包含各种不同的脂类，例如大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物、红花油、玉米油、葵花油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油、中链甘油三酯(MCT)及其混合物。优选地，所述油相包含选自大豆油、橄榄油、鱼油、鱼油提取物和MCT的一种或多种油。术语“鱼油”是指纯化的鱼油，并且是指纯化的“富含ω3脂肪酸的鱼油”，其根据欧洲药典6.0，包含表示为甘油三酯的至少9wt.％的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13wt.％的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。术语“鱼油提取物”是指例如通过超临界流体萃取以及通过例如层析方法的后续纯化，从例如鱼油获得的高度浓缩有EPA和HAD的混合物。或者，所述油可以使用例如在US6750048中描述的提取技术来提取。其他的提取和/或纯化技术描述在WO2001/076715和WO2001/076385中。这些鱼油提取物中包含的EPA和DHA的总和为每克提取物至少500毫克。所述鱼油提取物包含采取酯化形式，例如采取甘油三酯或乙基酯形式的EPA和DHA。术语“中链甘油三酯”是指长度为6至12个碳原子的脂肪酸、包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸的甘油三酯。抗氧化剂所述乳液可以包含至少一种可药用抗氧化剂。在本公开的乳液中有用的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合物，例如，所述抗氧化剂可以选自偏亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸、半胱氨酸盐酸盐、N-乙酰基半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、可溶形式的维生素E、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物酶和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、三烯生育酚、类胡萝卜素、醌类、生物类黄酮、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、从迷迭香获得或可以从迷迭香获得的抗氧化剂、迷迭香提取物及其混合物。具体来说，所述至少一种抗氧化剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。如果存在，具有抗氧化活性的试剂的总量优选地在基于所述乳液的总重量的0.01wt.％至0.05wt％、更优选地0.01wt.％至0.04wt.％、更优选地0.01wt.％至0.03wt.％、甚至更优选地0.015wt本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含基于所述乳液的总重量的0.5wt.％至2.2wt.％、优选地0.5wt.％至2.0wt.％的磷虾油，其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.31 EP 15161846.91.用于肠胃外给药的水包油乳液，其包含基于所述乳液的总重量的0.5wt.％至2.2wt.％、优选地0.5wt.％至2.0wt.％的磷虾油，其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂。2.根据权利要求1的乳液，其包含基于所述乳液的总重量的2wt.％至30wt.％的油相，其中所述油相包含选自鱼油、鱼油提取物、橄榄油、大豆油和MCT的一种或多种油。3.根据权利要求1或2的乳液，其中所述乳液还包含可药用张度剂以及用于pH调节的试剂，所述张度剂优选为甘油，所述用于pH调节的试剂优选为NaOH。4.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含至少一种可药用抗氧化剂，优选为选自α生育酚、β生育酚、γ生育酚和δ生育酚的一者或多种。5.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助表面活性剂，优选为油酸或油酸钠。6.根据前述权利要求任一项的乳液，其中所述乳液还包含可药用助溶剂，优选为PEG。7.根据前述权利要求任一项的乳液，其中当在所述乳液灭菌后直接测量时，所述水包油乳液中包含的油滴具有130nm至350nm的平均直径。8.一种药剂单位，其包含50至500ml根据权利要求1至7任一项的乳液。9.根据权利要求8的药剂单位，其包含50ml、100ml、250ml或500ml的所述乳液。10.根据前述权利要求任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防必需脂肪酸和/或EPA和DHA缺乏症。11.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良。12.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于治疗或预防营养不良和必需脂肪酸和/或DHA和EPA缺乏症。13.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用作药物，特别是用于治疗或预防中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。14.根据权利要求1至7任一项的乳液，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体中治疗或预防必需脂肪酸和/或DHA和EPA缺乏症。15.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症或具有患中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的风险的个体中治疗或预防营养不良。16.根据权利要求1至9任一项的乳液或药剂单位，其用于在患中风、脓毒...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德蒙多·布里托德拉富恩特，格塔丘·阿瑟格海根，克里斯普罗·加勒戈斯蒙特斯，特利·赫克马塔拉，利达·A·昆奇亚布斯塔曼特，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE