作为脱色剂或美白剂的偕二氟化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有式(I)的化合物，以及用于制备这种化合物的方法，含有这种化合物的化妆品或药物组合物，及其作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂的用途，及其用于治疗色素沉着疾病的用途，尤其是通过在皮肤上局部应用治疗色素沉着疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为脱色剂或美白剂的偕二氟化合物
本专利技术涉及一种新的偕二氟化合物家族，其制备方法，含有这种化合物的化妆品和药物组合物，以及其用于化妆品和药物应用的用途，特别是作为脱色(depigmenting)剂、美白(lightening)剂、漂白(bleaching)剂或增白(whitening)剂的用途，和用于治疗色素沉着疾病，如色素沉着过度的用途。
技术介绍
多年来，特别是在亚洲和非洲，人们尝试使他们的皮肤变白。存在于黑素细胞中，并通过酪氨酸酶催化转化酪氨酸产生的黑色素是负责皮肤着色的色素。由于例如过度的日光暴露(日光痣(lentigosolaris)、雀斑)、激素失调(黑斑病(melasma)、黄褐斑(chloasma))、疾病、药物治疗(medication)、化学物质、药物，受伤或疤痕(痤疮、烧伤、切口)或老年斑(老年性雀斑样痣(lentigosenilis))，黑色素的过度产生引起皮肤的色素沉着过度。用于皮肤美白、皮肤漂白或皮肤增白的最受欢迎的成分为氢醌、熊果苷(α和β)、曲酸、甘草提取物、烟酰胺(B3维生素)等(Int.J.Mol.Sci.2009,10,4066-4087)。氢醌是第一种也是最有效的脱色剂之一。虽然其功效已经被证实，但在21世纪初，由于其潜在的皮肤病学和全身性副作用，氢醌开始在化妆品中被去除或者其在化妆品中的使用受到限制(OficialJ.Eur.Commun.2000,L56,42-46；IndianJ.Dermatol.Venereol.Leprol.2010,76,3-6)。熊果苷(从植物中提取的天然产物)是一种氢醌的糖基化衍生物，并且是一种比氢醌更稳定且毒性更低的有效的酪氨酸酶抑制剂。然而，尽管其有巨大的潜力，α和β熊果苷仍然是不稳定的，并且在不同的条件下经历水解，导致氢醌的释放。已经构建了其他衍生物以增加皮肤吸收和功效。这就是脱氧熊果苷的情况。然而，这种化合物仍然含有缩醛官能团，其易于水解并伴随氢醌的释放(J.Cosmet.Dermatol.2008,7,189-193；Pharm.Ind.1999,61,574-576；Biosci.Biotechnol.Biochem.2013,77,1127-1130)。因此，需要新的酪氨酸酶活性抑制剂，其具有更安全的特性，更稳定，更有效，具有改善的皮肤吸收并具有短的合成路线。因此，本专利技术人已经开发了一种新的偕二氟化合物家族，其可用作酪氨酸酶抑制剂，特别是用于化妆品或药物应用，并且更特别地作为脱色剂、美白剂、漂白剂或增白剂，并且用于治疗色素沉着疾病，如色素沉着过度。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及一种具有下式(I)的化合物：或其化妆品上或药学上可接受的盐、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体或对映异构体的混合物，更特别是外消旋体混合物，其中：-R1和R2彼此独立地表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12，或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，其中n表示2或3，并且有利地表示2，和-X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22，其中：■R3、R4、R5、R13、R14和R15彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，■R6和R16彼此独立地表示氢原子；O保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R7、R8、R17和R18彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R9、R10、R19和R20彼此独立地表示氢原子；N保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R11、R12、R21和R22彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。对于本专利技术的目的，“化妆品上或药学上可接受的”是指可用于化妆品或药物组合物的制备，通常对于药物和化妆品用途是无毒的、安全的并且可接受的。如本文所使用，“化妆品上或药学上可接受的盐”是如本文所定义的化妆品上或药学上可接受的盐，并且其具有原始化合物的药物和化妆品性质和活性。这种盐可以为：(1)与无机酸形成的酸式加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸式加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等，和(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如碱金属离子(例如Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子替代时形成的盐；或者当母体化合物中存在的酸质子与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。在本专利技术中使用的术语“立体异构体”是指构型立体异构体，其包括几何异构体和光学异构体，以及构象异构体。几何异构体(也被称为E/Z异构体或顺-反异构体)是由C＝C双键上的取代基的不同位置导致的，其可以具有Z或E构型，也被称为顺式或反式构型。光学异构体是由包含四个不同的取代基(潜在地包括孤对电子)的原子(如碳原子或硫原子)上的取代基或孤对电子在空间中的不同位置导致的。因此，该原子代表手性或非对称中心。因此，彼此不为镜像的光学异构体被称作“非对映异构体”，而彼此为不可重叠的镜像的光学异构体被称作“对映异构体”。构象异构体可以通过围绕一个或多个单键旋转而专一地相互转化。对于本专利技术的化合物，环己烷部分可以采用例如椅式构象或船式构象。手性化合物的两种对映异构体的等摩尔混合物被称作外消旋混合物。如本专利技术所使用，术语“(C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.04 IB PCT/IB2015/0005101.一种具有下式(I)的化合物：或其化妆品上或药学上可接受的盐、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体或对映异构体的混合物，更特别是外消旋体混合物，其中：-R1和R2彼此独立地表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12，或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)，或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起，其中n表示2或3，并且有利地表示2，和-X1、X2、X3、X4、X5彼此独立地表示氢原子、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2或OSO3R22，其中：■R3、R4、R5、R13、R14和R15彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，■R6和R16彼此独立地表示氢原子；O保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R7、R8、R17和R18彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R9、R10、R19和R20彼此独立地表示氢原子；N保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5至7元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基基团，所述基团任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，■R11、R12、R21和R22彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2或OSO3R12；或者R1和R2一起形成氧代基团(＝O)；或者R1和R2通过式-O(CH2)nO-的链连接在一起。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子、OR6、OC(O)R7、OCO2R8或OC(O)NR9R10；或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·德利安古戈德弗鲁瓦，L·洛佩斯，
申请(专利权)人：TF化学公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR