作为脱色剂或亮白剂的二氟化的化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有下式(I)的化合物以及制备这种化合物的方法，含有这种化合物的化妆品或药物组合物，及其作为脱色剂、亮白剂、漂白剂或增白剂以及尤其通过局部施用于皮肤上用于治疗色素沉着障碍的用途。

Difluorinated compounds as decolorizers or brighteners

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为脱色剂或亮白剂的二氟化的化合物
本文描述的专利技术涉及新的二氟化的化合物，它们在化妆品和药物应用中的用途及其制备方法。这些化合物特别地可用作脱色剂、亮白剂、漂白剂或增白剂，以及用于治疗干扰性色素沉着。
技术介绍
对有效和安全的亮肤产品的需求导致开发了许多亮肤剂，例如曲酸、乙醇酸、壬二酸、儿茶素、对苯二酚、熊果苷，以及最近的脱氧熊果苷。已经开发了它们用于亮肤或治疗色素沉着障碍。这些化合物作为酪氨酸酶的抑制剂，所述酪氨酸酶催化赋予皮肤和头发颜色的黑色素的形成。过度产生黑色素，例如长时间暴露于阳光，激素变化或医学治疗，会产生皮肤色素沉着过度(Int.J.Mol.Sci.2009,10,4066-4087)。酪氨酸酶抑制剂在治疗色素沉着过度的化妆品中变得重要。氢醌的衍生物，例如熊果苷(氢醌的糖基化形式)，脱氧熊果苷(不含羟基部分的熊果苷的合成形式)或其衍生物(例如描述于WO2013/103874)是非常有吸引力的化合物。然而，缩醛官能团的裂解导致氢醌的释放，由于可能的副作用，氢醌在化妆品应用中受到限制(Biosci.Biotechnol.Biochem.2013,77,1127-1130；IndianJ.Dermatol.Venereol.Leprol.2010,76,3-6)。已经开发了更稳定的氢醌衍生物(WO2012/160218)，但是像熊果苷这样的化合物对目标作用部位(即黑素细胞)的皮肤渗透性差。这就是为什么开发相比已经提供的脱色剂或亮白剂更有效和更安全的新的脱色剂或亮白剂仍然是一个重要目的。已经出人意料地发现，在碳环部分的不同位置上存在羟基和/或氨基的新的二氟化衍生物具有改善的功效，安全性和渗透性，并且也可通过更短的化学合成方法获得，使得降低它们的生产成本。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及具有下式I的化合物：或其化妆品或药学上可接受的盐，立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，特别地对映异构体或对映异构体的混合物，更特别地外消旋体混合物，其中：-R1表示氢原子、OH、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2，或OSO3R12，-R2表示OH、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、OSO3R22、NH2、NHR33，或NR33R34，-X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地表示氢原子、OH、OSiR23R24R25、OR26、OC(O)R27、OCO2R28、OC(O)NR29R30、OP(O)(OR31)2，或OSO3R32，其中：-R3、R4、R5、R13、R14、R15、R23、R24和R25彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，-R6、R16和R26彼此独立地表示O-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，-R7、R8、R17、R18、R27和R28彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基、所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，-R9、R10、R19、R20、R29和R30彼此独立地表示氢原子；N-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，-R11、R12、R21、R22、R31和R32彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，并且-R33和R34彼此独立地表示N-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-元至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、OH、COOH和CHO的基团取代。如在本专利技术中所使用的：-“化妆品或药学上可接受的”涉及对制备化妆品或药物组合物有用的物质，其通常是无毒的，安全的并且对于药物和化妆品用途是可接受的。-“化妆品或药学上可接受的盐”涉及如本文所限定的化妆品或药学上可接受的盐，并且其具有原始化合物的药学和化妆品性质和活性。它可以为：(1)与无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐，和(2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子(例如Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。化妆品或药学上可接受的盐特别地可以为盐酸盐。-“立体异构体”是指构型立体异构体并且包括几何异构体和光学异构体。几何异构体，也称为E/Z异构体或顺式-反式异构体，由C＝C双键上取代基的不同位置而产生，其可具有Z或E构型，也称为顺式或反式构型。光学异构体由包含四个不同取代基(包括可能地孤对电子)的原子(例如碳或硫原子)上的取代基或孤对电子的不同空间位置而产生。因此该原子表示手性或不对称中心。因此，将彼此不是镜像的光学异构体称为“非对映异构体”，将不可重叠的镜像的光学异构体称为“对映异构体”。将手性化合物的两种对映异构体的等摩尔混合物称为外消旋体或外消旋混合物。-“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。-“(C2-C6)烯基”是指含有2至6个碳原子且包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。-“(C2-C6)炔基”是指含有2至6个碳原子且包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃链，包括但不限于乙炔基、丙炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.24 IB PCT/IB2016/0013541.一种具有下式I的化合物：或其化妆品或药学上可接受的盐，立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，特别地对映异构体或对映异构体的混合物，更特别地外消旋体混合物，其中：-R1表示氢原子、OH、OSiR3R4R5、OR6、OC(O)R7、OCO2R8、OC(O)NR9R10、OP(O)(OR11)2，或OSO3R12，-R2表示OH、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2、OSO3R22、NH2、NHR33，或NR33R34，-X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地表示氢原子、OH、OSiR23R24R25、OR26、OC(O)R27、OCO2R28、OC(O)NR29R30、OP(O)(OR31)2，或OSO3R32，其中：■R3、R4、R5、R13、R14、R15、R23、R24和R25彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，■R6、R16和R26彼此独立地表示O-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，■R7、R8、R17、R18、R27和R28彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基、所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，■R9、R10、R19、R20、R29和R30彼此独立地表示氢原子；N-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(5-至7-元杂环烷基)-(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或杂芳基-(C1-C6)烷基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代，■R11、R12、R21、R22、R31和R32彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，并且■R33和R34彼此独立地表示N-保护基团；或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，所述基团任选地被一个或多个选自卤原子、OH、COOH和CHO的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为具有下式Ia的化合物：或其化妆品或药学上可接受的盐，立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，特别地对映异构体或对映异构体的混合物，更特别地外消旋体混合物，其中R1、X1、X2、X3、X4和X5如权利要求1中限定，R2a表示OH、OSiR13R14R15、OR16、OC(O)R17、OCO2R18、OC(O)NR19R20、OP(O)(OR21)2，或OSO3R22，其中R13至R22如权利要求1中限定。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为具有下式Ib的化合物：或其化妆品或药学上可接受的盐，立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，特别地对映异构体或对映异构体的混合物，更特别地外消旋体混合物，其中R1、X1、X2、X3、X4和X5如权利要求1中限定，R2b表示NH2、NHR33，或NR33R34，其中R33和R34如权利要求1中限定。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R1表示氢原子、OH、OR6、OC(O)R7、OC...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·德利安古戈德弗鲁瓦，L·卢波斯，
申请(专利权)人：TF化学公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR