芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基碳环糖家族制造技术

本发明专利技术涉及芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基碳环糖家族。具体而言，本发明专利技术涉及下列式(I)的化合物，以及其制备方法，包含其的药学组合物，及其用途，特别是用作钠依赖性葡萄糖共转运蛋白如SGLT1、SGLT2和SGLT3的抑制剂，特别是用于治疗或预防糖尿病，并且更特别是II型糖尿病、与糖尿病有关的并发症如下肢关节炎、心肌梗塞、肾功能不全、神经病变或失明、高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征和动脉硬化，以及用作抗癌药物、抗感染药物、抗病毒药物、抗血栓形成药物和抗炎药物。

【技术实现步骤摘要】
芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基碳环糖家族本申请是申请号为201280022993.1，申请日为2012年5月29日，专利技术名称为“芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基碳环糖家族”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及氟化的芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基苷类化合物家族，其制备方法，以及其在药物领域的应用，特别是用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。
技术介绍
糖及其衍生物构成了在自然界中最常见的化合物类别之一。基于其化学结构，其表现出各种理化性质并且可以在许多生物过程中发挥关键作用。近年来，对于发现新型苷类的兴趣与日俱增，所述苷类在改善有效性、选择性和稳定性方面具有有利的性质。人们发现在这些化合物中，特别是芳基苷或酚苷可应用于化妆品领域或者用于治疗或预防疾病如糖尿病、肥胖症、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染、血栓形成，和涉及众多其他治疗领域。关于其生物学性质及其结构，这些化合物引起了众多科研团队的兴趣。特别引用的是根皮苷，一个因其对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制活性而为人所知的化合物(JournalofClinicalInvestigation，vol.79，p.1510，(1987)；同前，vol.80，p.1037(1987)；同前，vol.87，p.561(1991)；J.ofMed.Chem.，vol.42，p.5311(1999)；BritishJournalofPharmacology，vol.132，p.578，(2001))。根皮苷特别是在肠和肾中发现的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制剂，潜在地可用于治疗糖尿病，并且更具体的是II型糖尿病，还用于治疗高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征(也称为代谢综合征，J.ofClin.Endocrinol.Metabol.，82，727-734(1997))、与尿病有关的并发症或动脉硬化。事实上，人们已知高血糖症参与糖尿病的发病和演变并导致胰岛素分泌的减少和胰岛素敏感性的降低，这导致葡萄糖水平的增加，从而加剧糖尿病。因此，高血糖症的治疗可以被看作是治疗糖尿病的手段。在这种情况下，用于治疗高血糖症的方法之一是促进过量的葡萄糖直接排泄到尿中，例如，通过抑制肾脏近端小管中的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白，其效果是抑制葡萄糖的再吸收，从而促进其排泄到尿液中，进而导致血糖水平的降低。目前，存在大量的药物可用于治疗糖尿病，如双胍类，磺酰脲类，胰岛素抗性改善剂和α-糖苷酶抑制剂。然而，这些化合物具有许多副作用，因而越来越需要新型药物。因此，本专利技术提供了新型化合物，特别地，其用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。这些化合物是芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基苷的CF2-类似物，其中环内糖苷氧被携带2个氟原子的碳原子代替。这些化合物将具有独特的特征，当面对酶降解过程时，特别是经过糖苷酶型酶的降解过程，这些化合物是O-芳基和O-杂芳基苷的稳定类似物。此外，二氟化碳是氧原子的优良模拟物。专利申请WO2009/121939中描述了稳定的芳基苷类似物，其中异头氧被携带2个氟原子的碳原子代替。专利申请WO2005/044256中描述了O-芳基苷的合成，其中环内氧或异头氧被携带2个氟原子的碳原子代替。特别描述了下列化合物的合成：WO2009/076550中同样已经报道了O-芳基和芳基类似物，其中环内氧被携带2个卤素原子的碳原子代替，但是尚未被例举。
技术实现思路
因此，本专利技术人已经开发出新型合成方法，其能够获得新型芳基、杂芳基、O-芳基、O-杂芳基化合物，所述化合物用作SGLT抑制剂，特别是用于治疗或预防糖尿病和肥胖症。因此，本专利技术涉及具有下列式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，并且特别是外消旋混合物，其中：-n和p彼此独立地代表0或1，-m代表1，-R代表氢原子或氟原子或CH3、CH2F、CH2OH、CH2OSiRaRbRc、CH2OR11、CH2OCOR11、CH2OCO2R11、CH2OCONR12R13、CH2OP(O)(OR14)2或CH2OSO3R14基团，-R1和R2彼此独立地代表氟原子或OH、OSiRdReRf、OR15、OCOR15、OCO2R15或OCONR16R17基团，-R3代表氢原子或氟原子或OH、OSiRgRhRi、OR18、OCOR18、OCO2R18、OCONR19R20、NR19R20或NR19COR18基团，-当n＝1时，R4代表氢原子，且当n＝0时，R4代表氢原子、卤素原子或OH、OSiRjRkRl、OR21、OCOR21、OCO2R21或OCONR22R23基团，或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：和/或(R1和R2)、(R2和R3)和/或(R3和R4)与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：-X1代表氢原子、卤素原子、CN、OH、SO2、SiRmRnRo、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、OR24、COR24、OCOR24、CO2R24、NR25R26、NR25COR24、CONR25R26、SR24、SO2R24、CSR24或OSO3R24基团，-U、V和W彼此独立地代表苯基、吡唑基、N-(C1-C6)烷基-吡唑基或噻吩基环，所述环任选被一个或多个选自卤素原子、CN、OH、SO2、SiRmRnRo、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、OR24、COR24、OCOR24、CO2R24、NR25R26、NR25COR24、CONR25R26、SR24、SO2R24、CSR24和OSO3R24基团的取代基取代，其中：-R11、R15、R18、R21和R24彼此独立地代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5至7元环杂环烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基基团，该基团可能被一个或多个选自卤素原子、OH、COOH和CHO基团的基团取代，-R12、R13、R16、R17、R19、R20、R22、R23、R25和R26彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)-烷基或芳基-(C1-C6)-烷基基团，-R14代表氢原子或(C1-C6)-烷基基团，-Ra至Ro彼此独立地代表(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基基团，和-Rp至Rs彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)-烷基基团、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基基团。在本专利技术中，“药学上可接受的”被理解为是指其用于制备药物组合物，所述组合物一般是安全的，无毒的，在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于兽类和人类药物用途。在本专利技术中，化合物的“药学上可接受的盐”被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括：(1)水合物和溶剂化物，如(S)-丙二醇溶剂化物，(2)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，其中：‑代表选自下列的基团：‑R代表CH2OH基团，‑R1和R2代表OH基团，‑R3代表OH基团，‑当代表基团(1)时，R4代表氢原子，且当代表基团(2)时，R4代表氢原子或OH或OR21基团，和‑X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9彼此独立地代表氢原子、卤素原子、OH、(C1‑C6)‑烷基、OR24、NR25R26或SR24基团，其中：‑R21和R24彼此独立地代表(C1‑C6)‑烷基、芳基、芳基‑(C1‑C6)‑烷基或(C1‑C6)‑烷基‑芳基基团，和‑R25和R26彼此独立地代表氢原子或(C1‑C6)‑烷基或芳基‑(C1‑C6)‑烷基基团。

【技术特征摘要】
2011.05.26 EP 11305645.11.具有下列式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，其中：代表选自下列的基团：-R代表CH2OH基团，-R1和R2代表OH基团，-R3代表OH基团，-R4代表氢原子，-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9彼此独立地代表氢原子、卤素原子、OH、(C1-C6)-烷基、OR24、NR25R26或SR24基团，-R24代表(C1-C6)-烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基基团，-R25和R26彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)-烷基或芳基-(C1-C6)-烷基基团，和-芳基代表苯基或萘基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述立体异构体的混合物是对映异构体的混合物。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述立体异构体的混合物是外消旋混合物。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，它对应于下列式(Ia)、(Ib)或(Ic)：其中R、R1、R2、R3、R4和如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，它对应于下列式(I-2)、(I-2a)或(I-2b)：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，其中R、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如权利要求1中所定义。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9彼此独立地选自氢原子、卤素原子、OH、(C1-C6)-烷基和OR24基团。7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，它对应于下列式(I-4)、(I-4a)或(I-4b)：或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，其中R、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9如权利要求1中所定义。8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9彼此独立地选自氢原子、卤素原子、OH、(C1-C6)-烷基和OR24基团。9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，它选自下列化合物：10.下式的化合物：11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物在制备用作钠依赖性葡萄糖共转运蛋白的抑制剂的药物中的用途。12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述钠依赖性葡萄糖共转运蛋白选自SGLT1、SGLT2和SGLT3。13.根据权利要求1至10任一项所述的化合物在制备旨在用于治疗或预防糖尿病、与糖尿病有关的并发症、高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征和动脉硬化的药物中的用途。14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病且所述与糖尿病有关的并发症选自下肢关节炎、心肌梗塞、肾功能不全、神经病变和失明。15.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至10任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。16.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括下列式(II)的化合物的氟化：其中如权利要求1中所定义，-RX代表CH2OH、CH2OSiRaRbRc、CH2OR11、CH2OCOR11、CH2OCO2R11、CH2OCONR12R13、CH2OP(O)(OR14...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·德利安古戈德弗鲁瓦，L·洛佩斯，
申请(专利权)人：TF化学公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR