一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用制造技术

本申请属于化学制药领域，具体涉及一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用。本发明专利技术公开了一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，结构如通式(Ⅰ)所示：

With a NS3 serine protease inhibitory activity of the compound and its application

The present invention belongs to the field of chemical pharmacy, in particular relates to a compound with NS3 serine protease inhibiting activity and its application. The invention discloses a compound having NS3 serine protease inhibitory activity, or pharmaceutically acceptable salt, mesomer, racemate and enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, such as the structure of general formula (I) shown:

【技术实现步骤摘要】
一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用。
技术介绍
黄病毒属(Flaviviridea)是一类具有包膜的单正链RNA病毒，包括丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DENV)、黄热病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、流行性乙型脑炎病毒(JEV)和森林脑炎病毒(TBEV)，可在世界范围内引起多种流行性感染疾病。在我国主要流行的黄病毒有乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒和登革热病毒。黄病毒属病毒的基因组具有相似的结构，均由一段非编码区和开放阅读框组成。开放阅读框架编码的多聚蛋白前体由不同的结构蛋白和相似的非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)组成，非结构蛋白(NS3)在病毒多聚蛋白裂解和病毒基因组的复制中发挥着重要的作用。NS3蛋白由位于N末端区的NS3蛋白酶(serineprotease)，也称丝氨酸蛋白酶区域(NS3p)，以及C末端的解旋酶区域(NS3h)组成。NS3p与NS3h在病毒基因组复制的不同阶段起到了不同的作用，而且可以增强彼此的作用。NS3p丝氨酸蛋白酶由180-200个氨基酸构成，是一种序列相对保守的多功能蛋白酶；当NS3p与位于NS4A的21-34位区域结合时，可形成活性的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶复合物，裂解多聚蛋白间形成的连接。研究表明，抑制NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的结合活性可以有效的抑制黄病毒属病毒的复制与增殖，因此，NS3丝氨酸蛋白酶成为了抗丙型肝炎病毒药物研发的热点。然而迄今为止，仍无令人满意的能有效抑制NS3丝氨酸蛋白酶活性的化合物被合成出来。目前已开发的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，可根据其与NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的结合模式分为共价结合与非共价结合两类抑制剂。本专利技术提供一种新型的非共价结合的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶，并发现该类结构具有良好的活性。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是在于提供一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的苯并二氢吡喃类化合物，以开发成为一种新型的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，应用于因丙型肝炎病毒、登革热病毒或西尼罗河病毒等病毒感染引起的相关疾病治疗的领域中。本专利技术的具体技术方案如下：如通式(Ⅰ)所示的一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：其中，各自独立地选自单键或双键；D、E、F和G各自独立地选自CH或N；X选自氢原子或卤素；Y选自杂原子；n为0或1；R1选自R4、-C(O)-R4、-C(S)-R4、-S(O)-R4或-S(O)2-R4；R2选自氢原子、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R3选自芳基或杂芳基；R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基或杂环烷基。如上所述的化合物，包括其通式如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：其中，X为卤素。优选的：所述卤素选自F、Cl、Br或I；所述杂原子选自氧原子、氮原子或硫原子；所述烷基、烯基、炔基各自独立地选自含1-16个碳原子组成的直链、支链、单环状、双环状或螺环状的脂肪族烃基团；所述杂烷基选自包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子组合成的芳烷基或烷基；所述芳基选自苯环、萘环及其取代衍生物，或者选自饱和环与芳环的衍生环状取代基；所述杂芳基选自包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子组合成的含5-12个原子的芳环，或者选自饱和环与杂芳环的衍生环状取代基；所述芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、杂烷基各自独立地任选被一个或多个选自氢原子、卤素、硝基、氰基、羟基、＝O、＝S、烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-COR5、-NHS(O)R5、-NHS(O)2R5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-SH、-SR5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7所取代；R5、R6、R7各自独立地选自氢原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基或杂烷基任选被一个或多个选自卤素、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；R6、R7为独立取代，或者连接成环。更优选的，R1选自-C(O)Me、更优选的，其特征在于，R2选自H、F、Cl或Br。更优选的，R3选自更优选的，X为Cl，Y为O。更优选的，上述化合物为以下任意一个化合物：或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括所述的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。本专利技术还提供了上述化合物和/或上述药物组合物在制备用于预防、处理、治疗由黄病毒属病毒引起的病毒感染性疾病的药物中的应用。优选的，所述黄病毒属病毒选自丙型肝炎病毒、登革热病毒、西尼罗病毒中至少一种。本专利技术还涉及了如通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面将在下面做更加具体完整的描述。本专利技术将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本专利技术有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有专利
所述领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本专利技术的实践中去。本专利技术绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本专利技术申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本专利技术申请所控制的范围。像本专利技术所描述的，本专利技术的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本专利技术所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，卤代烷基、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基、羰基等等。本专利技术使用的术语“脂肪族基团”，表示直链、支链、单环状、双环状或螺环状，取代或非取代的完全饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：

【技术特征摘要】
1.如通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：其中，各自独立地选自单键或双键；D、E、F和G各自独立地选自CH或N；X选自氢原子或卤素；Y选自杂原子；n为0或1；R1选自R4、-C(O)-R4、-C(S)-R4、-S(O)-R4或-S(O)2-R4；R2选自氢原子、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R3选自芳基或杂芳基；R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基或杂烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：其中，X为卤素。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述卤素选自F、Cl、Br或I；所述杂原子选自氧原子、氮原子或硫原子；所述烷基、烯基、炔基各自独立地选自含1-16个碳原子的直链、支链、单环状、双环状或螺环状的脂肪族烃基团；所述杂烷基选自包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子组合成的芳烷基或烷基；所述芳基选自苯环、萘环及其取代衍生物，或者选自饱和环与芳环的衍生环状取代基；所述杂芳基选自包含氮、氧和硫中的一个原子或多个原子组合成的含5-12个原子的芳环，或者选自饱和环与杂芳环的衍生环状取代基；所述芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、杂烷基各自独立地任选被一个或多个选自氢原子、卤素、硝基、氰基、羟基、＝O、＝S、烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄子为，
申请(专利权)人：黄子为，
类型：发明
国别省市：广东,44