作为JANUS激酶抑制剂的4,6‑取代的吡唑并[1,5‑a]吡嗪制造技术

式I化合物：

Replace as JANUS kinase inhibitors 4,6 pyrazolo [1,5 a] pyrazine

I compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JANUS激酶抑制剂的4,6-取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪本专利技术涉及新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗中的用途。更特定而言，本专利技术涉及4,6-取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物，其为JAK激酶抑制剂。特定而言，所述化合物为Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂，且可用于治疗JAK激酶相关疾病，诸如自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植物排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤。非受体细胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员为细胞因子信号转导的组件。已鉴别四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在由I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中起关键作用。特定细胞因子受体链与特定JAK激酶缔合(综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623中)。在细胞因子与其受体结合后，JAK得以活化且使受体磷酸化，从而在信号转导因子和转录活化因子(STAT)家族的特定成员中产生针对其它信号传导分子的对接位点。在磷酸化后，STAT二聚，易位至细胞核且使参与多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达活化。由JAK激酶介导的细胞因子诱导的反应在宿主防御中非常重要，且当失调时在免疫性或炎性疾病、免疫缺乏和恶性肿瘤的发病中起作用(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子的水平升高或降低已牵涉许多疾病状态。另外，多种疾病中已报导I型和II型细胞因子受体、JAK激酶、STAT蛋白和诸如磷酸酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白的JAK/STAT调节蛋白的突变或多态性。当失调时，JAK介导的反应可正面或负面影响细胞，从而分别导致过度活化以及恶性肿瘤或免疫和造血缺陷，且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导途径涉及多种过度增殖和癌症相关过程，包括细胞周期进展、细胞凋亡、血管生成、侵袭、转移和逃避免疫系统(Haura等人,NatureClinicalPracticeOncology,2005,2(6),315-324；Verna等人,CancerandMetastasisReviews,2003,22,423-434)。另外，JAK/STAT信号传导途径在造血细胞起源和分化以及调节促炎性和消炎性和免疫反应中非常重要(O'sullivan等人,MolecularImmunology2007,44:2497)。由于细胞因子利用不同类型的JAK激酶(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623)，故在与特定细胞因子相关的疾病中或在与JAK/STAT途径中的突变或多态性相关的疾病中具有不同的家族内选择性概况的JAK激酶的拮抗剂可能有效用。JAK3缺乏小鼠展现严重复合型免疫缺乏综合征(scid)。原本健康的动物中的淋巴细胞发育障碍支持靶向JAK3对于与淋巴细胞活化相关的疾病的效用。除JAK3缺乏小鼠的scid表型以外，经由JAK3相关的γ共用链在炎性和免疫反应中进行信号传导的细胞因子的表达升高表明JAK3抑制剂可阻止T细胞活化且预防移植手术后的移植物排斥或对罹患自身免疫或炎性病症的患者提供治疗效益(综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623中)。已描述酪氨酸激酶JAK3的抑制剂可用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.InvestigationalDrugs,2003,4:1297)。JAK3还显示在肥大细胞介导的变态反应和炎性疾病中起作用。JAK1缺乏和/或JAK2缺乏动物无法存活。研究已确定获得性活化JAK2突变(JAK2V617F)在诸如真性红血球增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨髓增殖性病症中高度盛行且在若干种其它疾病中的程度较低。突变JAK2蛋白能够在不存在细胞因子激发的情况下活化下游信号传导，从而引起自发性生长和/或对细胞因子的过敏反应，且被认为在驱动这些疾病方面起作用(Percy,M.J.和McMullin,M.F.,HematologicalOncology,2005,23(3-4),91-93)。其它恶性肿瘤中已描述引起JAK2功能失调的其它突变或易位(IhleJ.N.和GillilandD.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8；SayyahJ.和SayeskiP.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。已描述JAK2抑制剂适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；BarosiG.和RostiV.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；AtallahE.和VersotvsekS.,2009Exp.Rev.AnticancerTher.9:663)。更罕见地，血液系统恶性肿瘤中已报导JAK1和JAK3中的突变(Vainchecker等人,Semin.CellDev.Biol.,2008,Aug.1；9(4):385-93)。JAK家族激酶抑制剂可能适用于这些情形(SayyahJ.和SayeskiP.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。另外，利用JAK2进行信号传导的细胞因子的过度表达已牵涉诸多疾病状态(利用JAK2的细胞因子综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；MurrayJ.,Immunol.,2007,178:2623中)。已报导JAK1与其它JAK1分子一起或与JAK2或JAK3协作进行信号传导，视细胞因子输入而定(利用JAK1的细胞因子综述于O'Sullivan2007,Murray2007中)。经由JAK1进行信号传导的细胞因子的水平升高已牵涉许多免疫性和炎性疾病。JAK1或JAK家族激酶拮抗剂可能适用于调节或治疗此种疾病。Tyk2缺乏动物对若干类型病原体展现迟钝免疫反应且对一些自身免疫疾病的敏感性较低。此表型支持抑制Tyk2在特定疾病情形中的效用。特定而言，靶向Tyk2对于治疗IL-12、IL-23或1型IFN介导的疾病而言看似为一种有前景的策略。这些包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、发炎性肠病、葡萄膜炎和类肉瘤病(Shaw,M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.,和Shevach,E.M.,Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等人,Immunol.Rev.,2004,202:139)。第WO2011/130146号(ArrayBioPharmaInc.)和第WO2013/055645号(ArrayBioPharma本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 US 62/088,0681.一种通式I化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基、hetCyc4、(1-6C)烷基或CH3SO2(1-6C)烷基；Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；m为0或1；hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环任选地经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和NH2CH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；hetCyc3a和hetCyc3b独立地为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；Rc为H或(1-3C)烷基；Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(＝O)-、(1-3C)烷基SO2-或(1-3C)烷基；n为0或1；Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的取代基取代的3至7元环烷基环；或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且R4为氢或(1-6C)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；m为0或1；hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；Rc为H或(1-3C)烷基；Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；n为0或1；Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；且R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或hetCyc4。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为二羟基(2-6C)烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；且R4为氢或(1-6C)烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中：R2为(1-6C)烷基；R3为(1-6C)烷基；且R4为氢。10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：S艾伦，ML博伊斯，MJ基卡雷利，JB费尔，JP费希尔，J高迪诺，EJ希肯，RJ欣克林，CF克拉泽，E莱尔德，JE鲁滨逊，TP唐，LE伯吉斯，RA里格尔，J费内杰，Y萨托，K莱夫特里斯，RK拉赫贾，BL班尼特，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，新基公司，
类型：发明
国别省市：美国,US