本发明专利技术提供一种吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，本发明专利技术还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用，用于治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本发明专利技术还提供对所述化合物的细胞水平的相关实验。细胞水平包括对TRPC6通道的抑制实验和对胃癌细胞的生长抑制活性。
TRPC6 inhibitors with anti gastric cancer activity, preparation methods and uses thereof
The invention provides a a] pyrazolo [1,5 pyrimidine derivatives, the invention also provides the compound cell level and target level of the results of activity screening and antitumor application for the treatment of gastric cancer, lung cancer, cervical cancer, breast cancer or colon cancer and other diseases or disorders. The present invention also provides relevant experiments on the cellular level of the compounds. Cell levels include inhibition of TRPC6 channels and growth inhibition of gastric cancer cells.
【技术实现步骤摘要】
具有抗胃癌活性的TRPC6抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其治疗胃癌的用途。本专利技术通过高通量筛选及后续结构修饰改造，发现了一系列以吡唑并[1,5-a]嘧啶为基本骨架，具有优良TRPC6抑制效果，同时对胃癌细胞及胃肿瘤均有良好抑制效果的化合物。
技术介绍
根据世界卫生组织的最新报道，胃癌的发病率居于全球恶性肿瘤发病率的第5位，其死亡率更是高居第3位，仅次于肺癌与肝癌。中国每年胃癌新发病例占世界新发病例40％以上，相比欧美地区较低的胃癌发病率及日韩地区较高的早期胃癌诊断率，我国面临着十分严峻的抗击胃癌形势。在我国，超过80％的新发病例一经诊断已达进展期，而我国各地胃癌诊疗水平参差不齐，难以达到统一的规范化标准治疗，因此，如何提高进展期胃癌治疗的疗效并保证治疗的安全性将是未来相当长一段时间内面临的艰巨任务。近年来，尽管外科手术放化疗介入治疗、生物治疗等多学科治疗方法在胃癌的综合性治疗中有了长足的发展，但药物治疗方案仍是大多数胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治疗方案。胃癌药物治疗的目的是缓解症状、控制肿瘤生长、提高生活质量和延长患者的生存时间，目前新辅助化疗、多药联合化疗以及姑息性化疗等构成了胃癌药物治疗的主要治疗手段。特别是晚期胃癌的治疗并没有重大进展。大部分对化疗的反应仍是部分和短期缓解，中位生存期也只有7-9个月，2年生存者不到10％。总体效果仍然很差。胃癌治疗亟需有新的疗效更好的治疗药物。肿瘤细胞的一个特性就是不可控制的增殖。除了大量分泌细胞分裂原之外，肿瘤细胞还可以改变细胞膜受体和离子通道的功能表达，接受外来信号，从而对细胞分裂原超敏。钙离子内流是这个过程中必须的。细胞分裂原诱导钙内流，而钙内流的减少可使细胞生长终止。钙离子与TRP通道有着重要的联系。大量研究报道表明，胃癌的发生发展与离子通道密切相关。瞬时受体电位(Transientreceptorpotential,TRP)通道发现于果蝇的一种突变体中，当给予光刺激后，细胞内的钙离子会瞬时升高。TRP通道广泛存在于细胞膜上，是一种非选择性的阳离子通道蛋白，具有调节感觉传导、参与细胞信号传递及调节发育等重要作用，是目前离子通道领域研究的热点之一。TRP通道蛋白广泛表达于多种生物、组织及细胞中。包括7个相互关联的亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPA、TRPP和TRPML，TRP作为一种细胞内外的分子传感器。哺乳动物TRP通道的激活，除了各种内源性和外源性化学配体外，TRP通道可以调节各种各样的刺激，如机械力(渗透压力、体积、伸展、和振动)、温度、pH值、膜电位、细胞的氧化还原、能量状态和二价阳离子。TRP通道可能是由相同的或不同的亚基四聚体组成，每个亚基由六个跨膜螺旋结构和细胞内的N-和C-末端组成。并且已经发现它们在质膜和细胞器膜上有表达。作为一种传统型的TRP通道，TRPC是第一个被研究分离出的TRP通道蛋白。相对于其他通道来说，TRPC通道与TRP通道最相似，即为最初发现的果蝇突变体的TRP蛋白，包括7个亚型，TRPC(1-7)，其中TRPC3和TRPC6其氨基酸一致程度高达70％-80％，在结构、功能上都非常接近，在药理学性质和信号调节功能方面也比较相似，是TRPC亚家族中非常具有代表性的一个亚型，也是目前研究中颇受关注的2个亚型。TRPC6是一种非选择性的钙离子可通过的阳离子通道，它是选择性最强的通道蛋白。TRPC6定位于染色体11q212q22，共132287个碱基(基因库：NC000011)，含13个外显子。TRPC6的转录产物mRNA含4564个碱基，其中5’未翻译区是第1-427位，编码区为第428-3223位，3’未翻译区是第3224-4564位(基因库：NM004621)。TRPC6可特异性的被磷脂酶C(PLC)激活，通过G-蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号传导通路使配体与膜受体结合，激活磷脂酶C生成1,4,5-三磷酸肌醇，后者与受体结合促使内质网释放Ca2+。钙离子在机体内保持稳态，对维持机体功能有重要作用。细胞内钙离子浓度的增加主要来源于细胞外钙离子内流和细胞内钙源的的释放。钙的内流和释放被细胞的各种调控系统精密控制。细胞内游离Ca2+升高，激活一些蛋白磷酸酶，使底物蛋白磷酸化，将外界信号级联放大，进入核内，影响DNA复制，导致细胞恶变及肿瘤细胞的增殖分化。细胞内Ca2+直接参与调控肿瘤的生长，侵袭，转移和分化。所以，TRPC6抑制剂有望成为治疗癌症的新药物。自发现TRPC6通道以来，有大量研究报导了TRPC6与肿瘤的关系。结果证明，TRPC6与胃癌、肝癌、食管癌、胶质瘤等这些发病率和致死率都很高的疾病有着重要的联系。不过关于TRPC6抑制剂的报道寥寥无几。最早关于TRPC6的抑制剂是王以政等发现的化合物SKF96365为代表。该化合物对胃癌细胞MKN45和AGS都有较好的抑制作用，该化合物能将细胞生长抑制在G2/M期，对接种胃癌的裸鼠也有一定的疗效，但是起效慢，周期长，需要连续给药7周才能看出效果。DavidG.W.在2013年报道了TRPC3和TRPC6的抑制剂，他们合成的化合物对hTRPC3和hTRPC6的IC50值可以达到纳摩尔级别，但是在体内试验中，发现该系列药物口服利用度很低，体内清除率过高，虽然经过一系列的结构改造，但是仍然无法找到活性和口服利用率均处于较好的水平的一种结构。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。本专利技术还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。本专利技术涉及的一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，具有通式1所示的结构：其中，R1为氢、烷基、芳基；R2为氢、烷基、芳基；R3为烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基；R4为氢、卤素、硝基、氨基或者氨基的衍生基团，所述氨基的衍生基团如烷胺基、芳胺基、酰胺基、磺胺基、烯胺基等；R5为羟基、氯；X1为碳或者氮；X2为碳或者氮；所述烷基为链状、环状或者笼状烷基，如甲基、烯丙基、氯乙基、正壬基、异丁基、叔丁基、环己基、环庚基、金刚烷基等；所述芳基为苯基、烷基取代的苯基、杂环芳基、烷基取代的杂环芳基；所述烷氨基为链状、环状或者笼状烷基取代的氨基；所述芳氨基为芳基取代的氨基如苯胺、苄胺等；所述烷氧基为链状、环状或者笼状烷基取代的含氧基；所述芳氧基为芳基取代的含基如苯氧、苄氧等；所述烷硫基为链状、环状或者笼状烷基取代的含硫基；所述芳硫基为苯硫、苄硫等；所述的卤素为氟、氯、溴、碘。本专利技术提供通式1所示化合物或其药学上可接受的盐酸盐。本专利技术中所采用的述语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油的或可分散的，并可有效的用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用的并与通式1化合物的化学性质相容的。有效量的通式1的化合物或其药学上可接受的盐酸盐的用途，用于治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症；本专利技术通式1的化合物或其药学上可接受的盐酸盐的用途，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，其特征在于具有通式1所示的结构：
【技术特征摘要】
1.一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其特征在于具有通式1所示的结构：其中，R1为氢、烷基或者芳基；R2为氢、烷基或者芳基；R3为烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或者芳硫基；R4为氢、卤素、硝基、氨基、烷胺基、芳胺基、酰胺基、磺胺基或者烯胺基；R5为羟基或者氯；X1为碳或者氮；X2为碳或者氮；所述烷基为链状、环状或者笼状烷基；所述芳基为苯基、烷基取代的苯基、杂环芳基或者烷基取代的杂环芳基；所述烷氨基为链状、环状或者笼状烷基取代的氨基；所述芳氨基为苯胺或者苄胺；所述烷氧基为链状、环状或者笼状烷基取代...
【专利技术属性】
技术研发人员：王洪波，洪学传，傅风华，颜春洪，吕振斌，雷蕾，马金波，翟蓉，郭梦琪，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东,37
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