一种西他列汀的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种式（1）化合物西他列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述西他列汀：

A method for synthesizing sitagliptin

The present invention provides a method for synthesizing a compound type (1) sitagliptin, by formula (2) compounds as the starting materials, by following a series of reactions that ultimately produced type (1) compounds, namely the sitagliptin:

【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀的合成方法
本专利技术涉及一种西他列汀的合成方法，属于药物合成

技术介绍
西他列汀(通用名：Sitagliptin，商品名为Januvia)，化学名为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。西他列汀的分子量：407.32；CAS登记号：486460-32-6；结构式为式1所示：式1西他列汀由默克公司研发。2006年10月17日在美国批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，anuvia是DPP-4抑制剂类药物中首种获批准的药物。磷酸西他列汀作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。现有技术文献非专利文献：1：NatRevDrugDiscov,2007,6,2,P109-P10；非专利文献2：TonyobyoKarentoRaiburari,2009,10,TonyobyoChiryonoAtarashiiTenkai,P46-P51专利文献：WO2013110085A1和EP2586782A1。现有技术中，西他列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种西他列汀的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本专利技术提供了一种式（1）化合物西他列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述西他列汀：。作为优选，所述化合物（2）经不对称1，4-加成反应制得化合物（3）；最后化合物（3）经脱保护反应制得化合物（1），即所述西他列汀。作为优选，所述化合物（2）的经不对称1，4-加成反应中：所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种；反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）与苄胺的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的配体为：；所述配体与铑催化剂摩尔比为1；1～1.05；铑催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；作为优选，所述化合物（3）脱保护反应中：反应溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，无水乙丙醇，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为20～80℃；反应中所使用的催化剂选自Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2/C，Pd/Al2O3，Pd/CaCO3和Pt/Al2O3中的一种或者几种；有益效果：相对于现有技术中西他列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本专利技术合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明。本专利技术西他列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：试验仪器：Agilent1100高效液相色谱仪（DAD检测器）。色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相A(%)流动相B(%)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例化合物（3）的制备在氮气保护下，在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水甲苯20L和3.9kg(10mol)化合物（2），再加入57g（0.1mol）催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4和配体66g（0.1mol），加完后将反应液升温至75℃左右，然后缓慢加入苄胺（6小时）1.18kg(11mol)，TLC跟踪反应，5小时后反应结束，降温至5℃左右，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用冷甲苯10L洗涤，烘干制得化合物（3）4.66kg（9.37mol），收率为93.7%。HPLC检测纯度：98.8%(ee99.5%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.15(m,5H),7.01–6.70(m,2H),5.44(d,J=16.6Hz,1H),4.70–4.46(m,3H),4.12–3.90(m,2H),3.86–3.75(m,1H),3.59–3.27(m,1H),3.22–2.90(m,2H),2.65–2.18(m,3H),1.46(br,1H).ESI+[M+H]+=498.化合物（1）的制备在室温条件下往50L高压反应釜中加入4.47kg（9mol）化合物（3）于25L无水甲醇中，加入Pt/Al2O345g(1%),再加入乙酸45g（1%）。在5公斤氢气压力下反应，TLC监控反应完成后，首先经硅藻土过滤，减压浓缩得化合物（1）粗品，粗品经甲苯重结晶得精制品3.54kg（8.7mol），收率为96.7%。HPLC检测纯度：99.6%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06-7.28(m,1H),6.91-6.97(m,1H),4.95-5.10(m,2H),3.96-4.18(m,4H),3.60(s,1H),2.68-2.84(m,2H),2.38-2.58(m,2H).ESI+[M+H]+=408.以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（1）化合物西他列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述西他列汀：

【技术特征摘要】
1.一种式（1）化合物西他列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述西他列汀：。2.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）经不对称1，4-加成反应制得化合物（3）；最后化合物（3）经脱保护反应制得化合物（1），即所述西他列汀。3.根据权利要求2所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的经不对称1，4-加成反应中：所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种；反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保安，
申请(专利权)人：苏州信恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32