一种依格列汀的不对称合成方法技术

本发明专利技术提供了一种式（1）化合物依格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经转氨酶的不对称催化反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀：

An asymmetric synthesis of gliclazide

The present invention provides a synthetic method of formula (1) compound, which is prepared by the asymmetric catalytic reaction of transaminase with the compound of formula (2) as starting material, and finally the formula (1) compound is obtained:

【技术实现步骤摘要】
一种依格列汀的不对称合成方法
本专利技术涉及一种依格列汀的合成方法，属于药物合成

技术介绍
依格列汀(通用名：EVOGLIPTIN，商品名为Suganon)，化学名为:(R)-4-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；CAS登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：式1依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（MFDS）批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是DPP-4抑制剂类药物,用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。现有技术文献非专利文献：1：Lab.Invest.,2016,96,5,P547-P560；非专利文献2：BioorgMedChemLett,2011,21,12,P3809-P12；专利文献：CN102883721A和CN103922971B。现有技术中，依格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种依格列汀的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本专利技术提供了一种式（1）化合物依格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经转氨酶的不对称催化反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀：。作为优选，所述转氨酶为转氨酶ClostridiumsporogenesPA3679或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶ClostridiumsporogenesPA3679的氨基酸序列为：1mkiktfkveqwmnkyendaiynlaetcidsltlkellnlggknfeeymislgdirmtysh61iygspkllkgiaslfqnvkteqiipthgaiganhqvlitllepgdsmvsvaptyqqhysi121pesmgtkvnilkllpennflpdlqelkkmvnsntklitinnpnnpsgslipvellkqivd181iaksvdayvlsdevyrgitedgsympsivdlyekgisvgsmsktfslaglrlgwivskde241kiinlcrerrdydtiscgvlddifaalalenkdailernrkivmknralldqwvsseprv301syvkpvagntaliyynldmhsyefcekllketgvfytpgecfdldycfrigyafdsktlm361eglektsefifnlprr；所述定向突变体为G88L，I90E，G91Y和M124K中的一种或者几种。作为优选，所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。作为优选，所述反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，浓度为0.1-1.2M。作为优选，所述化合物（2）的质量浓度为2-220g/L。作为优选，所述化合物（2）和转氨酶的质量浓度比为1:1～75:1。作为优选，所述反应中，反应温度为22-45℃，反应pH为7.5-8.5。作为优选，所述反应中，反应温度为22-25℃，反应pH为8.0。有益效果：相对于现有技术中依格列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本专利技术合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明。本专利技术依格列汀HPLC的检测纯度的方法：试验仪器：Agilent1100高效液相色谱仪（DAD检测器）。色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相A(%)流动相B(%)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例化合物（1）的制备在25℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至8.0，再加入PLP(磷酸吡哆醛)和转氨酶（G88L，I90E，G91Y，M124K）,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物（2）后反应24小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至11.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物（1）。所述反应溶剂为水和二甲亚枫，两者体积比为1:1。氨源为异丙胺和三乙胺，浓度为0.5M，两者的摩尔比为1:1。所述化合物（2）的质量浓度为100g/L。所述化合物（2）和转氨酶（G88L，I90E，G91Y，M124K）的质量浓度比为45:1。按前述方法检测所得产物，其质量收率为97.2%，HPLC检测纯度：99.92%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.31(m,1H),7.30-7.16(m,1H),4.86-4.74(m,1H),4.59-4.40(m,2H),3.99-3.83(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.77-3.63(m,1H),3.45-3.33(m,2H),3.33-3.21(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.89-2.66(m,2H),1.18(s,3H),1.11(s,6H).ESI+[M+H]+=402.以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（1）化合物依格列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经转氨酶的不对称催化反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀：

【技术特征摘要】
1.一种式（1）化合物依格列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经转氨酶的不对称催化反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀：。2.根据权利要求1所述的依格列汀的合成方法，其特征在于，所述转氨酶为转氨酶ClostridiumsporogenesPA3679或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶ClostridiumsporogenesPA3679的氨基酸序列为：1mkiktfkveqwmnkyendaiynlaetcidsltlkellnlggknfeeymislgdirmtysh61iygspkllkgiaslfqnvkteqiipthgaiganhqvlitllepgdsmvsvaptyqqhysi121pesmgtkvnilkllpennflpdlqelkkmvnsntklitinnpnnpsgslipvellkqivd181iaksvdayvlsdevyrgitedgsympsivdlyekgisvgsmsktfslaglrlgwivskde241kiinlcrerrdydtiscgvlddifaalalenkdailernrkivmknralldqwvsseprv301syvk...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保安，
申请(专利权)人：苏州信恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32