制备NEP抑制剂的工艺和中间体制造技术

本发明专利技术关于可用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂沙库巴曲的新颖化学合成、中间体和催化剂。其进一步关于新颖中间体化合物和其用于所述新颖化学合成路线的应用。

Process and intermediates for the preparation of NEP inhibitors

The invention can be used for preparing neutral endopeptidase (NEP) novel chemical synthesis, catalyst and inhibitor for Shakuba intermediates. Further applications of novel intermediate compounds and their use in the novel chemical synthesis routes are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备NEP抑制剂的工艺和中间体
本专利技术关于可用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂和其前药、特别是NEP抑制剂前药沙库巴曲的新颖化学合成途径和中间体。
技术介绍
NEP抑制剂前药沙库巴曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)是由下式(A)表示：沙库巴曲与缬沙坦(一种已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成称为LCZ696的钠盐水合物复合物，其以分别为1:1:3:2.5的摩尔比(在固态晶体的不对称单元晶胞中，比率为6:6:18:15)包含阴离子形式的沙库巴曲、缬沙坦、钠离子和水分子，且其示意性地以式(B)存在。该复合物也指以下化学名称：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸盐-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基盐)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸盐]三钠半五水合物或六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸盐)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-内盐-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)十八钠—水(1/15)(IUPAC命名法)。LCZ696作为血管紧张素受体中性内肽酶抑制剂(ARNI)并因此可具体用于治疗高血压或慢性心力衰竭。已通过临床试验(例如在里程碑PARADIGM-HF试验)中证实其效用。制备NEP抑制剂和其前药、特别是沙库巴曲和其前体的化学合成途径先前已阐述于例如以下中：Ksander等人，J.Med.Chem.1995,38,第1689-1700页；美国专利第5,217,996号和国际专利申请WO2008/031567、WO2008/083967、WO2009/090251、WO2010/081410、WO2011/035569、WO2011/088797、WO2012/025501、WO2012/025502和WO2014/032627。然而业内仍需要设计用于合成沙库巴曲的化学工艺，该化学工艺适用于在经济且环境有利的条件下以工业规模生产，并以高化学纯度和高立体化学选择性提供原料药。
技术实现思路
本专利技术关于用于制备化合物(1)、特别是如下表示的(1-a)的新颖中间体、工艺步骤和工艺，以及其进一步在制备沙库巴曲中的应用。在第一方面中，本专利技术提供以下新颖化合物：式(1)化合物或其盐其中R1是氢或C1-C6-烷基。在其一个实施方式中，式(1)化合物是由具有以下立体化学的式(1-a)表示其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。式(2)化合物或其盐，在其一个实施方式中，式(2)化合物是由具有以下立体化学的式(2-a)表示式(7)化合物在第二方面中，本专利技术提供用于制备本文所定义的式(8)、特别式(8-a)化合物或其盐的新工艺。这一工艺包含经由新颖中间体化合物的若干步骤，并分别绘于以下图式1至5中，其中图式1-4中各自描绘的工艺表示本专利技术一个单独的实施方式。图式1和图式1-a描绘包含以下步骤的工艺：将式(1)优选式(1-a)的新颖中间体化合物(其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基)氢化成式(8)优选式(8-a)化合物，其中R’和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选叔丁氧羰基，且R1是氢或C1-C6-烷基，特别是乙基。若需要(且图式1中并未明确公开)，随后可将式(8)、特别是(8-a)化合物(其中R’和R”中的每一个都是氢)例如用酸转化成盐。可选地，还原可与引入氮保护基团平行发生，或加入氮保护基团在后进行。在一个实施方式中，式(1)化合物可根据以下图式获得：图式2和图式2-a都描绘了包含优选在Pinnick氧化条件下将式(2)优选式(2-a)化合物氧化以获得式(1)优选式(1-a)化合物的工艺，其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。若需要(且图式2中并未明确公开)，可包括(i)将式(1)优选式(1-a)的游离化合物转化成其盐，(ii)将式(1)优选式(1a)化合物的盐转化成游离化合物；或(iii)将式(1)优选式(1a)化合物的盐转化成其不同盐；或(同时或分别地)用C1-C6-脂肪族醇、特别是乙醇将式(1)优选式(1-a)化合物(其中R1是氢)或其盐或活性酸性衍生物酯化，以获得其中R1是C1-C6-烷基、特别是乙基的化合物。在一个实施方式中，式(2)化合物可根据以下图式获得：图式3-1和图式3-1a描绘了制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，该工艺包含使式(3)化合物与甲基丙烯醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成(Michaelreaction)的有机催化剂存在下反应。在一个可选实施方式中，式(2)化合物可根据以下图式获得：图式3-2和图式3-2a描绘了制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，该工艺包含使式(7)化合物与丙醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂存在下反应。在其他实施方式中，式(7)化合物是根据以下图式获得：图式4描绘了制备式(7)化合物的工艺，其包含使式(3)化合物与甲醛或其活性衍生物反应。在其一个实施方式中，式(3)化合物是根据以下图式获得：图式5描绘了制备式(3)化合物的工艺，该工艺包含(a)使式(6)的醛与硝基甲烷反应，获得式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，(b)将所获得的式(5)化合物通过与脱水剂(例如酸酐)反应转化成式(4)化合物，和(c)优选在能够选择性还原双键的络合氢化物的存在下，氢化式(4)化合物或式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，以获得式(3)化合物。在一个实施方式中，图式3-1和3-2中所描绘的迈克尔加成是在用于迈克尔加成的有机催化剂、优选脯氨醇和/或硫脲有机催化剂、特别是手性脯氨醇或硫脲有机催化剂(特定用于手性选择性合成)存在下进行。在其一个实施方式中，催化剂具有式(I)、(II)、(III)或(IV)中的一个其中Ra是可任选被C6-C10-芳基或杂环基取代的C6-C10-芳基、杂环基或C1-C6-烷基；Rb和Rc连同两个连接碳原子和附接氮基团一起形成手性骨架，其中(i)Rb和Rc连同两个连接碳原子一起形成5-10元环系统，其是单环或双环且可饱和、部分不饱和或不饱和，或(ii)Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基，且Rd和Re独立选自氢、C6-C10-芳基、杂环基和C1-C6-烷基，其可任选被一个、两个或三个选自卤素、羟基、氨基、C6-C10-芳基或杂环基的取代基取代；或Rd和Re连同连接氮原子一起形成选自以下的基团：或Rb选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基；且Rc连同连接碳原子和基团-N(Rd)(Re)一起形成稠合双环7-9元环系统，其可任选被C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；其中每一杂环基是具有5至14个环原子和1至4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、双环或三环环系统，且其中每一C6-C10-芳基或杂环基可任选被一个、两个或三个选自以下的残基取代：C1-C7-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)化合物，或其盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.13 EP 15155147.01.一种式(1)化合物，或其盐其中R1是氢或C1-C6-烷基。2.如权利要求1的式(1)化合物，其由式(1-a)表示其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。3.一种式(2)化合物或其盐，4.如权利要求3的式(2)化合物，其由式(2-a)表示5.一种式(7)化合物，6.一种用于制备式(1)化合物，优选式(1-a)化合物或其盐的工艺，其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，所述工艺包含氧化式(2)化合物，优选式(2-a)化合物或其盐7.如权利要求6的工艺，其包含用C1-C6-脂肪族醇、特别是乙醇同时或分别地酯化所获得的R1是氢的式(1)化合物或其盐以获得其中R1是C1-C6-烷基，特别是乙基的式(1)化合物的步骤。8.一种用于制备式(2)化合物，优选式(2-a)化合物的工艺，其包含使式(3)化合物与甲基丙烯醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂的存在下反应。9.一种用于制备式(2)化合物，优选式(2-a)化合物的工艺，其包含使式(7)化合物，与丙醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂的存在下反应。10.如权利要求8或9的工艺，其中所述有机催化剂是手性脯氨醇或手性硫脲有机催化剂，优选为式(I)、(II)、(III)或(IV)的催化剂其中Ra是可任选被C6-C10-芳基或杂环基取代的C6-C10-芳基、杂环基，或C1-C6-烷基；Rb和Rc连同两个连接的碳原子和附接的氮基团一起形成手性骨架，其中(i)Rb和Rc连同两个连接的碳原子一起形成5至10元环系统，其是单环或双环且可是饱和、部分不饱和或不饱和，或(ii)Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基，和Rd和Re独立选自氢、C6-C10-芳基、杂环基和的C1-C6-烷基，其可任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C6-C10-芳基或杂环基；或Rd和Re连同连接的氮原子一起形成选自以下的基团：或Rb是选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基；且Rc连同连接的碳原子和基团-N(Rd)(Re)一起形成稠合双环7-9元环系统，其可任选被C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；其中各杂环基是具有5至14个环原子和1至4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、双环或三环环系统，且其中各C6-C10-芳基或杂环基可任选被一个、两个或三个选自以下的残基取代：C1-C7-烷基、羟基、氧代、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；所述催化剂优选为具有下式中的一个：其中所述基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·马丁，F·曼德莱利，F·文图罗尼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH