一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法。所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°处有特征峰。本发明专利技术提供的巴瑞克替尼磷酸盐晶体具有纯度高、稳定性好、易保存等优点。另外，本发明专利技术提供的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的制备方法具有工艺简单、易干燥、制备成本低廉、易于工业化生产、易推广等优点。

Baarck phosphate crystal and preparation method thereof

The invention discloses a Baarck phosphate crystal and a preparation method thereof. The Baarck Tartini phosphate crystal by powder X ray diffraction angle 2 represents the spectrum characteristic peak at 3.57 - 0.2 DEG, 0.2 DEG, 7.28 + 8.06 + 14.47 + 0.2 degrees, 0.2 degrees, 0.2 degrees, 18.19 + 19.29 + 20.55 + 0.2 degrees, 0.2 degrees, 22.27 degrees, 25.22 + 0.2 plus or minus 0.2 degrees, 0.2 degrees at 29.29. The Baarck phosphate crystal provided by the invention has the advantages of high purity, good stability and easy preservation. In addition, the preparation method of the Baarck phosphate crystal has the advantages of simple process, easy drying, low preparation cost, easy industrial production and easy popularization.

【技术实现步骤摘要】
一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法技术邻域本专利技术涉及化学领域，尤其涉及一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法。
技术介绍
巴瑞克替尼(Baricitinib)是礼来公司和Incyte公司联合开发的一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。目前礼来和Incyte正在开展一项大型III期项目，包括在美国开展的4个研究和在中国开展的1个研究，涉及3000例类风湿性关节炎(RA)患者，评估baricitinib的疗效及安全性。礼来预计将于2015年底完成美国的4个III期临床研究，并根据结果向FDA提交Baricitinib的上市申请。原研专利(CN102026999)等报道了巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸盐的制备过程。在制备过程中用到乙腈作为溶剂，而乙腈毒性大，气相残余限度低，使用正庚烷进行洗涤也较难去除乙腈，故使用上述方法制备的巴瑞克替尼磷酸盐难以合乎质量标准。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种稳定的、高纯度的如式Ⅰ所示的巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体，具有式Ⅰ所示的化学结构，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°处有特征峰。进一步的，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的粉末X射线衍射谱图类似于图1所示。进一步的，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的熔点为180.5℃。进一步的，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的DSC图谱类似于图2所示。进一步的，所述的巴瑞克替尼磷酸盐结晶体的DSC-TGA图谱类似于图3所示。进一步的，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的纯度大于99.8％。一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体的制备方法，包括如下步骤：将巴瑞克替尼游离碱溶于有机溶剂中，得到巴瑞克替尼溶液，所述有机溶剂为乙醇和丙酮中的一种或两种；将所述巴瑞克替尼溶液升温后，滴加磷酸醇溶液；搅拌；降温析晶，过滤、干燥。进一步的，所述巴瑞克替尼游离碱纯度在95％以上。进一步的，所述升温后的温度范围为30～80℃。进一步的，所述升温后的温度范围为55～65℃。进一步的，所述磷酸醇溶液为磷酸乙醇溶液。进一步的，所述搅拌的温度条件为30～80℃。进一步的，所述搅拌的温度条件为55～65℃。进一步的，所述搅拌的时间为1～5h。进一步的，所述搅拌的时间为2～3h。进一步的，所述制备方法制备的晶体的气相残留小于500ppm。与现有技术相比，本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体稳定性好、纯度高；且本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的制备方法，具有工艺简单、制备成本低廉、易于工业化放大生产，适于推广等优点。另一方面，本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的制备方法采用乙醇和丙酮作为溶剂，所制备的巴瑞克替尼磷酸盐晶体容易干燥，气相残留小于500ppm，易于达到质量标准。附图说明图1为本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的粉末X射线衍射谱图；图2为本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的DSC谱图；图3为本专利技术所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体的DSC-TGA谱图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术进一步详细的说明。但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限定本专利技术。本专利技术实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％。所述的收率为质量百分比。实施例1：在氮气保护下，将2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(200ml)及乙醇(90ml)加入到500ml三口瓶中，然后升温至55～65℃，滴入磷酸甲醇溶液(3.35g+10ml),滴加完后在55～65℃间搅拌反应2～3h，加入晶种并缓慢降温析晶过夜。通过过滤收集固体，用丙酮(20ml)进行洗涤，滤饼置于50～55℃下进行烘料得白色结晶状固体2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈磷酸盐(10.47g，理论量为：12.64g，收率：82.83％)，HPLC纯度为99.86％。磷酸盐：mp:180.5℃，经电位测定磷酸含量为20.75％；LC-MS(EI)m/e372(M+H)；HNMR(DMSO，300MHZ)12.18(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,1H,J＝3.5,2.3Hz),7.08(dd,1H,J＝3.6,1.5Hz),4.60(d,2H,J＝9.3,9.2Hz),4.23(d,2H,J＝9.3,9.2Hz),3.68(s,2H)，3.25(q,2H，J＝3.6Hz)，1.25(t,3H，J＝7.3Hz)。实施例2：在氮气保护下，将2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(250ml)及乙醇(100ml)加入到500ml三口瓶中，然后升温至30～80℃间搅拌20min，滴入磷酸乙醇溶液(3.35g+50ml),滴加完后在50～65℃间搅拌反应1.5～2h，加入晶种并缓慢降温析晶过夜。通过过滤收集固体，用丙酮(20ml)进行洗涤，滤饼置于50～55℃下进行烘料得白色结晶状固体2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈磷酸盐(9.86g，理论量为：12.64g，收率：78.01％)，HPLC纯度为99.92％。磷酸盐经电位测定磷酸含量为20.30％。实施例3：在氮气保护下，将2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈10g(26.92mmol)、丙酮(300ml)加入到500ml三口瓶中，然后升温至55～65℃间搅拌15min，滴入磷酸乙醇溶液(3.35g+50ml),滴加完后在30～80℃间搅拌反应1～5h，加入晶种并缓慢降温析晶过夜。通过过滤收集固体，用丙酮(30ml)进行洗涤，滤饼置于50～55℃下进行烘料得白色结晶状固体2(3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈磷酸盐(10.56g，理论量为：12.64，收率：83.54％)，HPLC纯度为99.89％。磷酸盐经电位测定磷酸含量为21.10％。实施例4：在氮气保护下，将2(3-(4-(7H-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其化学结构式如下：

【技术特征摘要】
2016.03.18 CN 20161015675301.一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其化学结构式如下：其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°处有特征峰。2.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的粉末X射线衍射谱图类似于图1所示。3.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的熔点为180.5℃。4.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的DSC图谱类似于图2所示。5.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的DSC-TGA图谱类似于图3所示。6.根据权利要求1所述的巴瑞克替尼磷酸盐晶体，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸盐晶体的纯度大于99...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛长彬，王光华，王仕芳，杨文谦，王铁林，
申请(专利权)人：罗欣生物科技上海有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31