一种替卡格雷的合成方法技术
Synthesis method for Cagre
The invention discloses a method for the synthesis of Cagre, which includes the following steps (1), in the solution of thiourea and alkali solution of 2 AMINOMALONIC acid ethyl ester two, three molar ratio of 1:1.0 1.5:2 25 2.3, 100 C, 5 72h reaction under the protection of nitrogen compounds was 2; (2), in 2 to 2 DEG C. the soluble compounds added 2 bromo propane solution, stirring for 2 72 hours at 25 DEG C 50 DEG C, obtained 3 compounds; (3), adding organic alkali and chloride in compound 3, 20 heated to 75 DEG C, the reaction of 3 8 hours to form compound 4; (4): Cagre, for synthesis of compound 4 (4,6 two chloride 2 (Bing Liuji) 5 pyrimidinamine) by substitution, cyclization, substitution, hydrolysis, compound for Cagre, steps to shorten, and greatly improve the yield. The invention has simple operation and high reaction yield.
【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，更具体涉及替卡格雷的合成方法。
技术介绍
替卡格雷(Brilique,ticagrelor)是阿斯利康公司研发的一种具有可逆结合，直接起效，口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。其结构式为：2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶是合成替卡格雷的重要中间体，通过改进2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶的合成方法，进而提高合成替卡格雷的效率是人们追求的目标。目前合成替卡格雷路线大体可以分为三类：一类是通过丙二酸二乙酯为原料，经过合环，丙基化，硝化，氯化，还原反应得到该中间体。该路线设计最大的亮点在于起始原料便宜，大大降低了合成成本，但反应步骤较长，总收率为20％多；第二类合成路线为以2-乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料，通过合环，丙基化，脱保护得到产物，氯化等步骤得到产物，但是总产率仍然不高，且反应步骤较多。第三种方法是将丙二酸二乙酯进行卤化反应，再经过合环，丙基化，氯化，硝化，还原等步骤，但是步骤太长，不利于大规模生产。所以寻找反应路线短，且产物转化率高的合成过程，更...
【技术保护点】
一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种替卡格雷的合成方法，包括如下步骤：(1)、合成化合物2：在溶有2-氨基丙二酸二乙酯的溶液中加入硫脲和碱，2-氨基丙二酸二乙酯、硫脲与碱的摩尔比为1：1.0-1.5：2-2.3，温度控制在25℃-100℃，氮气保护下条件下反应5-72小时，停止反应后过滤、洗涤，得化合物2；所述的碱为甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，胺基钠中的一种；(2)、合成化合物3：于-2℃－2℃在溶有化合物2溶液中加入溴代丙烷，其中化合物2与溴代丙烷的摩尔比为1：4-8，在25℃-50℃下搅拌2-72小时，反应完毕后，通过酸化，洗涤，得到化合物3；(3)、合成化合物4：化合物3中加入有机碱和氯化试剂，其中化合物3、有机碱与氯化试剂的用量比为10mmol：2-5mL：10-30mmol，加热至20℃-75℃，反应3-8小时生成化合物4，即4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶；所述的氯化试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜其中的一种；所述的有机碱为二异丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，N，N-二甲基苯胺其中的一种；(4)、合成替卡格雷：化合物4...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛学荣，杨成雄，罗磊，白军英，
申请(专利权)人：荆楚理工学院，荆门医药工业技术研究院，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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