一种缬沙坦的制备和纯化方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种缬沙坦的制备和纯化方法，S1. 采用L‑缬氨酸和醇加入到反应釜中，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应，加入醋酸异丙酯打浆，抽滤，得到中间体1；S2. 中间体1在溶剂中与起始物料2在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体2；S3. 中间体2在溶剂中与正戊酰氯在碱性条件下发生亲核反应，得到中间体3；S4. 中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(‑)‑鹰爪豆碱‑Cu(Ⅱ)配合物，发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦。本发明专利技术环合反应中使用叠氮化钠和催化剂((‑)‑鹰爪豆碱‑Cu(Ⅱ)配合物)，环合收率可达90%。本发明专利技术的纯化方法缬沙坦原料纯度>99.99%，溶剂残留(乙酸乙酯)<0.5%，特定杂质<0.01%，无其他未知单杂，对映异构体杂质未检出。

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦的制备和纯化方法
本专利技术涉及药物化学领域，更具体的，涉及一种缬沙坦的制备和纯化方法。
技术介绍
缬沙坦(valsartan)，化学名N-(1-氧戊基)N-[4-[2-(1H-四唑-5基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新型抗高血压药，系一种血管紧张素II(angiotensinII)AT受体拮抗剂，避免了钙拮抗剂和ACEI的不良反应，具有疗效显著，耐受性好的优点。现有缬沙坦的合成专利报道很多，方法各异，主要的合成方法如下：其中US5399578第一个报道了以2’-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与被保护的L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应成四氮唑，最后得到缬沙坦。此线路的缺点是采用毒性大、后续操作难以剔除的三丁基氯化锡。WO04/026847以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料与L-缬氨酸或其衍生物缩合成席夫碱，而后续还原席夫碱的成本较高。WO05/049586A制成甲酯来保护氨基的羧酸，但最终制得缬沙坦总收率较低。CN1844110B使用保护后的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L-缬氨酸或其盐，在缚酸剂存在下合成四氮唑保护的中间体7，然后在无机酸的条件下脱保护基得到8，最后正戊酰化得到缬沙坦。此路线在酸性条件进行酯水解，转化率不高，而且使用了吡啶，对环境污染严重。CN1709877A使用三乙胺、氯化铵、TEBA等催化剂在苯或甲苯中合成四氮唑，此专利技术中用到毒性较大的有机溶剂，且未涉及到终产品的有关物质及异构体情况。CN1775764A介绍了一种三氟甲酸臆作为催化剂在20～150℃催化合成四氮唑类化合物的方法，但用于合成缬沙坦，可导致高温下的缬沙坦构型翻转，异构体不合格。CN101016269A提到一种新型四氮唑衍生物的提纯工艺，纯度虽高，但提纯中需要多次萃取和调pH，工艺较为繁琐。CN101270096A使用三乙胺盐酸盐为催化剂合成四氮唑母核，工艺随简单，反应时间较长，虽使用氯甲苯可缩短反应时间，但后续蒸除乙酸乙酯的量难以控制，产品收率及质量均不能很好控制。CN101200455A使用氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐环合得到四氮唑母核，但环合温度为100～150℃，反应时间15～30h，不适合大生产。CN101450917A首次提到使用氯化锌等催化剂合成四氮唑母核，但反应中使用极性较大的正丁醇，使得整体收率较低。CN101362728A使用三丁基氯化锡合成四氮唑母核，三丁基氯化锡在后续处理中难以彻底清除，成品中锡的含量难以控制在1ppm。CN101805307A使用γ-Fe2O3催化合成四氮唑母核，催化剂可回收且可以重复利用。CN102863398A使用稀土金属有机氯化物二(甲基环戊二烯)氯化钐合成四氮唑，该类催化剂罕见，不易制得。CN105801507A介绍了一种使用铜盐(碘化亚铜，氯化亚铜等)合成1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，但此专利技术并没有涉及到四氮唑母核的合成。CN105906611A介绍了一种使用叠氮三甲基硅烷合成四氮唑的方法，该催化剂尤为活泼，操作难度大。CN106045930A使用酸性活性白土或酸性离子交换树脂催化合成四氮唑的方法，反应中放热明显，对温度控制尤为关键。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术问题，提供一种以L-缬氨酸为原料，经取代，酰化，环合等步骤制备缬沙坦的方法，收率高、且纯度高。本专利技术的另一目的在于提供一种缬沙坦的纯化方法。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种缬沙坦的制备方法，包括以下步骤：S1.采用L-缬氨酸和醇加入到反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应15～18h，浓缩至干，15～20℃加入醋酸异丙酯打浆1～2h，抽滤，得到中间体1：S2.中间体1在溶剂中与起始物料2在温度10～50℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体2：S3.中间体2在溶剂中与正戊酰氯在温度0～10℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体3：S4.中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物，于70～80℃条件下发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦：优选地，步骤S1中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇；中间体1中的R1为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；优选的所述醇为甲醇，所述R1为甲基。优选地，步骤S1中二氯亚砜与L-缬氨酸的物质的量之比为2～5:1；所述醋酸异丙酯的体积为L-缬氨酸的3倍。优选地，步骤S2将中间体1和起始物料2及溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加入碱性溶液，升温至10～50℃，反应15～20h，分液后，收集有机相，所述有机相分别用饮用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体2。优选地，步骤S3中往中间体2中加入溶剂和碱性溶液，降温至0～10℃，缓慢滴加完正戊酰氯后，反应完全，过滤，滤液用饱和碳硫酸氢钠和饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体3。优选地，步骤S2和S3中采用的碱性溶液为无机碱，优选为碳酸钾、碳酸钠；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈。优选地，步骤S4.往中间体3中加入乙酸乙酯，然后分批加入叠氮化钠，搅拌升温至70～80℃，加入中间体3物质的量1～5％的(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物；控温70～80℃，搅拌反应，过滤，滤液加入乙酸乙酯洗涤一次，分液，水相加入乙酸乙酯，降温至0～10℃，滴加弱酸溶液调pH为2～3，分液，有机相在0～10℃搅拌析晶，抽滤，干燥得到缬沙坦。优选地，步骤S4所述弱酸溶液为冰醋酸溶液或磷酸溶液。优选地，还包括步骤S5.将S4得到的缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为20～25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。一种缬沙坦的纯化方法，将缬沙坦在溶剂中、于温度45～55℃溶清后，慢慢降温至15～20℃，析出结晶，过滤后采用梯度升温干燥，初始干燥温度为25℃，升温间隔3h，幅度15℃，干燥12h，得到纯化的缬沙坦；优选地，溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，溶剂与缬沙坦的比例为5～10:1。一种(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物在催化制备缬沙坦中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1.本专利技术避免了传统使用的毒性较大的试剂(三丁基氯化锡)，一方面避免了成品中的锡金属的残留，一方面环境友好。2.本专利技术步骤S2中的中间体1无需经过胺化直接亲核反应得到中间体2。3.环合反应中使用叠氮化钠和催化剂((-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物)，合成四氮唑化合物缬沙坦的母核结构，环合收率可达90％。质量可控，反应温度70～80℃可以很好的控制缬沙坦粗品中的异构体含量和有关物质，且催化剂在后续酸洗过程中可完全清除。另外，本专利技术为了避免叠氮化钠剧烈反应，采用分批次加入。4.本专利技术确保生产出与原研制剂所用原料晶型一致的前提下，对精制后处理工艺进行优化，采用梯度升温干燥的方式，可确保快速得到合格的原料，工艺稳定，且有关物质不会本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缬沙坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.采用L‑缬氨酸和醇加入到反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应15～18h，浓缩至干，15～20℃加入醋酸异丙酯打浆1～2h，抽滤，得到中间体1：

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.采用L-缬氨酸和醇加入到反应釜中，搅拌溶解，降温至0～10℃，缓慢滴加完二氯亚砜后，升温回流反应15～18h，浓缩至干，15～20℃加入醋酸异丙酯打浆1～2h，抽滤，得到中间体1：S2.中间体1在溶剂中与起始物料2在温度10～50℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体2：S3.中间体2在溶剂中与正戊酰氯在温度0～10℃的碱性条件下发生亲核反应，分离，得到中间体3：S4.中间体3在溶剂中与叠氮化钠和催化剂(-)-鹰爪豆碱-Cu(Ⅱ)配合物，于70～80℃条件下发生环合反应，洗涤后析晶，干燥得到缬沙坦：2.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇；中间体1中的R1为甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；优选的所述醇为甲醇，所述R1为甲基。3.根据权利要求2所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S1中二氯亚砜与L-缬氨酸的物质的量之比为2～5:1；所述醋酸异丙酯的体积为L-缬氨酸的3倍。4.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S2将中间体1和起始物料2及溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀，加入碱性溶液，升温至10～50℃，反应15～20h，分液后，收集有机相，所述有机相分别用饮用水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到中间体2。5.根据权利要求1所述缬沙坦的制备方法，其特征在于，步骤S3中往中间体2中加入溶剂和碱性溶液，降温至0～10℃，缓慢滴加完正戊酰氯后，反应完全，过滤，滤液用饱和碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹军，姚亮元，袁红波，王琼瑶，钟爱军，宿亮，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43