一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法。本发明专利技术的帕瑞昔布钠晶体化合物不同于现有技术，是帕瑞昔布钠一水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明专利技术公开的帕瑞昔布钠晶体化合物稳定性好、即使在高湿状态下也不易吸湿，制备方法简单易操作，用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

【技术实现步骤摘要】
一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，公开了一种帕瑞昔布钠晶体化合物及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠(ParecoxibSodium)，是由辉瑞公司研制开发的第一个可静脉给药(IV)和肌肉注射(IM)的特异性的COX-2抑制剂，与重磅药品塞来昔布、艾瑞昔布为同类药物，用于手术后疼痛的短期治疗，于2002年3月在欧洲上市。化学名称为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为：C19H17N2NaO4S，分子量为：392.41。帕瑞昔布钠作为伐地昔布的前体药物，具有较高溶解度，容易水解为伐地昔布。尽管帕瑞昔布钠在体内迅速转化成伐地昔布而发挥作用，但由于伐地昔布的水溶性差，若在体外便转化成较多的伐地昔布，将使得溶液形成不溶的颗粒物质，影响药效的发挥还造成安全隐患。因此，在进入人体前，应确保产品全部以帕瑞昔布钠的形式存在或尽量保持伐地昔布的含量在非常低的水平。除此之外，帕瑞昔布钠的外观成形性、复溶性和含水量偏高等问题也是制剂生产中的难点。本领域技术人员都知道，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型，以提高药物的稳定性和生物利用度，增进临床疗效。现有技术中公开了很多晶型，具体如下：专利US5932598中公开了合成帕瑞昔布钠的方法，但该专利仅公开了其熔点为271.5-272.7℃，对帕瑞昔布钠的结晶结构未进行表征。WO2003/078408A1提供了结晶形式的帕瑞考昔钠，该专利公开了三种晶型A、B、E，其中，A至少为具有至少两个选自如下2θ值的粉末X射线衍射图样：5.6、9.6、11.0和14.5±0.2度；B至少为具有至少两个选自如下2θ值的粉末X射线衍射图样：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7±0.2度；E至少为具有至少两个选自如下2θ值的粉末X射线衍射图样：8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4±0.2度。WO2004/087682A1公开了六种晶型，其2θ分别为5.7、8.3、10.4、17.4、21.0和23.2；5.4、6.8、7.9、10.6、16.2、17.1、19.5、20.4和22.4；5.3、5.9、6.6、7.8、8.3、10.7、11.9、12.2、16.1、19.5、20.0、21.6、23.4和30.1；5.2、7.9、12.1、17.3、17.9、22.5、23.4和27.1；6.5、7.7、9.3、10.6、13.2、15.5、15.9、17.4、17.8、20.2、21.7、22.1、22.8、23.4和24.3；5.4、7.9、9.5、11.9、18.1、18.6、20.9、30.2和32.1。CN105616362A公开了其药物组合物中帕瑞昔布钠为结晶形式，使用Cu-Kα射线进行X射线粉末测定，所示衍射角2θ为6.1912、8.3750、10.9145、12.1060、14.5531、17.0537、18.0569、20.5835、22.7235、23.9818、25.5648、29.9764。CN104910091A，公开了的晶型在2θ为2.58、9.57、11.05、14.59和16.54处有峰。CN104418818A，公开的无水化合物晶体具有下列2θ衍射角：4.50、7.28、9.13、12.62、12.71、13.50、14.55、14.92、15.12、16.44、16.50、17.15、18.34、19.87、20.10、20.34、20.67、22.50、23.91。CN104418819A，公开了一种半水合物晶体，其图谱具有下列2θ衍射角：10.120、11.300、12.180、14.480、19.060、21.470、24.320、26.460、27.140、28.220、28.940、29.580、30.940、32.960、33.520、34.840、36.450、38.000、39.340、41.160。CN105125506A说明书0044验证试验3提及原研市售品及CN105125506A冻干样品晶型测试结果均为无定型、现有技术中预冻采用一步快速降温后的冻干样品晶型检测峰值为5.004、11.440、22.339、31.060、31.900、32.800。现有技术的帕瑞昔布钠存在一定的缺陷，尤其是其具有引湿性，容易吸潮导致水解为伐地昔布，不利于用药安全。在这种情况下，开发具有更多优越性能的帕瑞昔布钠的晶型很有必要。本专利技术研究人员做了大量实验，考察了多种溶媒和水，及其之间不同的比例，考察了多种干燥条件和结晶条件，在经过不断地研究改进后，专利技术并制备了本专利技术的帕瑞昔布钠晶体化合物，其性状为白色结晶性粉末，晶粒大小均匀，流动性好。该晶体化合物在常温干燥条件下不会发生结晶水的流失，在高湿状态下不易吸湿，贮存稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供一种帕瑞昔布钠晶体化合物，所述帕瑞昔布钠晶体化合物稳定性好，即使在高湿状态下也不易吸湿。为了实现该目的，采用的技术方案是：一种帕瑞昔布钠晶体化合物，该晶体化合物为帕瑞昔布钠一水合物，其分子式为：C19H17N2NaO4S·H2O，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°处显示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。该晶体化合物熔点为265～268℃，无引湿性，在25℃暴露于95％RH时，引湿增重小于0.1％。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。经试验证实，本专利技术所提供的帕瑞昔布钠晶体化合物含有1个结晶水，且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。本专利技术的第二目的是提供一种帕瑞昔布钠晶体化合物的制备方法。为了实现该目的，采用的技术方案是：一种帕瑞昔布钠晶体化合物的制备方法，具体包括如下步骤：(1)将帕瑞昔布钠粗品加入到有机溶剂1中，加热至40～50℃；(2)粗品溶解后加入活性炭，保持40～50℃状态下脱碳20～50min，过滤；(3)将步骤(2)所得滤液转入三口瓶中，加入有机溶剂2，转入冷肼中，控温-5～5℃搅拌析晶3～5h；(4)抽滤，少量有机溶剂2洗涤，得结晶性固体，45～55℃下真空干燥6～10h，得帕瑞昔布钠一水合物。优选地，有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠晶体化合物，其特征在于，所述帕瑞昔布钠晶体化合物为帕瑞昔布钠一水合物，其分子式为：C19H17N2NaO4S·H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠晶体化合物，其特征在于，所述帕瑞昔布钠晶体化合物为帕瑞昔布钠一水合物，其分子式为：C19H17N2NaO4S·H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的帕瑞昔布钠晶体化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.如权利要求1所述的帕瑞昔布钠晶体化合物，其特征在于，该晶体无引湿性，在25℃暴露于95％RH时，引湿增重小于0.1％。4.如权利要求1所述的帕瑞昔布钠晶体化合物，其特征在于，所述帕瑞昔布钠晶体化合物的熔点为265～268℃。5.一种权利要求1～4任一所述的帕瑞昔布钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：(1)将帕瑞昔布钠粗品加入到有机溶剂1中，加热至40～50℃；(2)粗品溶解后加入活性炭，保持40～50℃状态...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雨，朱绪辉，王平，耿强，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37