作为LpxC抑制剂的异噁唑异羟肟酸化合物制造技术

本发明专利技术一般性地涉及本文中所述的式I化合物和包含此类化合物的组合物，还涉及使用此类化合物治疗细菌感染的方法。在某些方面，本发明专利技术提供了方法和包含这些化合物的组合物，用于治疗由革兰氏阴性菌导致的感染。

Hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors

The present invention generally relates to formula I compounds described in this article and compositions comprising such compounds, and methods for treating bacterial infections using such compounds. In some aspects, the present invention provides methods and compositions comprising these compounds for the treatment of infections caused by Gram negative bacteria.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为LpxC抑制剂的异噁唑异羟肟酸化合物
本专利技术一般性地涉及用于治疗细菌感染的化合物和组合物以及方法。在某些方面，本专利技术涉及治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染。更具体地讲，本专利技术涉及使用本文公开的化合物治疗革兰氏阴性感染。尽管不希望受理论的约束，但是认为所述化合物可以通过抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的活性而起作用。本专利技术包括抑制LpxC的式(I)化合物、包含此类抑制剂的药物制剂、使用此类化合物和药物制剂治疗患者的方法以及制备此类药物制剂和抑制剂的方法。所述抑制剂可用于治疗细菌感染，特别是包括人在内的个体中的革兰氏阴性感染。这些化合物可以单独使用或与其它抗菌剂组合使用。
技术介绍
过去几十年来，抗菌药物耐药的频率及其与严重传染性疾病的关联以惊人的速度增加。对一种或多种经批准的用于治疗院内感染(也称为医院获得性感染)的抗生素的耐药病原体越来越普遍，特别令人不安。在美国每年出现的超过200万例院内感染中，50％至60％是由细菌的抗菌素耐药菌株引起的。对常用抗菌药物的高耐药率增加了与院内感染相关的发病率、死亡率和成本。在美国，院内感染被认为每年造成或导致超过77,000人死亡，每年花费约50至100亿美元。只有几类经批准的抗菌剂对革兰氏阴性菌有效。革兰氏阴性菌抗药性的重要原因包括肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)中的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)以及肠杆菌属(Enterobacterspecies)和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)中的高水平第三代头孢菌素(AmpC)β-内酰胺酶的耐药性，还包括在假单胞菌属(Pseudomonasspecies)、不动杆菌属(Acinetobacterspecies)和寡养单胞菌属(Stenotrophomonasspecies)中观察到的多重耐药性基因。抗菌素耐药性的问题是由于存在对多种抗菌药物有耐药性的细菌菌株而发生的。例如，对氟喹诺酮类药物耐药的绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosaisolates)实际上对其它抗菌药物均具有耐药性。许多抗菌素开发工作在制药行业的目标是开发有效对抗革兰氏阳性菌的药物。然而，还需要新的革兰氏阴性菌抗菌素，其通常比革兰氏阳性菌更耐抗大量的抗菌素和化学治疗剂。作用于脂多糖生物合成的此类抗菌化合物已有报道，包括各种异羟肟酸化合物：参见例如WO2004/062601、WO2010/032147、WO2011/073845、WO2012/120397和WO2012/137094。已经报道了作为抗菌剂有效靶标的一种脂多糖生物合成酶，UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)(Mdluli等,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,50(6),2178－84(2006)。虽然LpxC抑制剂已有公开，但仍然需要新的LpxC抑制剂。本专利技术提供了新的抗菌异羟肟酸化合物，其被认为可以通过抑制LpxC起作用，并且避免了对已知抗菌素的至少某些耐药机制。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供新的化合物、包含该化合物的药物制剂以及抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LpxC)的方法和使用这些新化合物治疗革兰氏阴性菌感染的方法。一方面，本专利技术提供式(I)化合物或其可药用的盐，其中：X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；或者X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；R3为H或卤素；Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；并且Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基；或者，当L为–CR5＝CR5-时，Z与R5基团中的一个以及Z和R5基团之间任意原子一起可以形成3－7元环烷基或环烯基，其任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。这些化合物的各种实施方案在本文中另有描述。一方面，本专利技术提供了抑制革兰氏阴性菌中脱乙酰酶从而影响细菌生长的方法，该方法包括使细菌与式I化合物接触。在本专利技术的各个方面和实施方案的本概述和以下概述中，式I化合物包括本文公开的任何此类化合物的子集或具体实例。另一方面，本专利技术提供了抑制LpxC从而调节细菌感染毒性的方法，该方法包括给予需要此类抑制(或者需要治疗此类细菌感染)的患者式I化合物。另一方面，本专利技术提供治疗革兰氏阴性菌感染的个体的方法，其中所述方法包括给予个体抗菌有效量的式I化合物；任选地，化合物可以与可药用的载体组合用于此类给药。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，在一些实施方案中，所述个体是人类。本文公开了适合使用本专利技术化合物和组合物治疗的革兰氏阴性菌感染。另一方面，本专利技术提供了将抑制量的式I化合物给予发酵或非发酵的革兰氏阴性菌的方法，其可以在体内施用，例如，在感染革兰氏阴性菌的个体中使用；或在体外施用，例如在细胞培养中施用。在将抑制量的式I化合物给予发酵或非发酵的革兰氏阴性菌的方法的某些实施方案中，所述革兰氏阴性菌选自下列：绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、百草科伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)和其他伯克霍尔德杆菌属(Burkholderiaspp.)、木糖氧化产碱杆菌属(Alcaligenesxylosoxidans)、不动杆菌属(Acinetobacterspp.)、无色杆菌属(Achromobacterspp.)、气单胞菌属(Aeromonasspp.)、肠杆菌属(Enterobacterspp.)、大肠杆菌(Eschericiacoli)、嗜血杆菌属(Haemophilusspp.)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiellaspp.)、莫拉氏菌属(Moraxellaspp.)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisellaspp.)、志贺氏菌属(Shigellaspp.)、变形杆菌属(Proteusspp.)、卟啉单胞菌属(Porphyromonasspp.)、普氏菌属(Prevotellaspp.)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimiahaemolyiticus)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.16 US 62/092,4021.式(I)化合物或其可药用的盐：其中：X为–NH-，R1为–CH(OH)-Y；或者X为–CH2-，R1为–CH(OH)-Y或–SO2R2，其中R2为C1-C3烷基；R3为H或卤素；Y选自含有1－3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基环、苯基和C1-3烷基，每个Y任选被1－3个R4取代；每个R4独立选自卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基和C3-6环烷基各自任选被至多三个选自卤素、CN和-OH的基团取代；L为–C≡C-或–CR5＝CR5-；R5在任何情况下独立选自H、卤素和甲基；并且Z选自C1-6烷基、C3-C6环烷基、吡啶基和苯基，它们每一个任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，该烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基；或者，当L为–CR5＝CR5-时，Z与R5基团中的一个以及连接Z和R5基团的任何原子一起可以形成3－7元环烷基或环烯基，其任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，该烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。2.权利要求1的化合物，其中R1为–CH(OH)-Y。3.权利要求1的化合物，其中R1为–SO2R2。4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中X为–CH2-。5.权利要求1－2中任一项的化合物，其中X为–NH-。6.权利要求2、4或5的化合物，其中Y为异唑，任选被1或2个R4取代。7.权利要求6的化合物，其中Y为8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中Z为被至多三个选自下列的基团取代的苯基：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷基，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。9.权利要求1－7中任一项的化合物，其中Z为C1-C4烷基或C3-C6环烷基，并且Z任选被至多三个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、CN和C1-4烷，所述烷基任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基、CN和C1-3烷氧基。10.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为–C≡C-。11.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：12.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物：13.药用组合物，该药用组合物包含：权利要求1－12中任一项的化合物，和可药用的载体。14.药物联合组合物，该药物联合组合物包含：权利要求1－12中任一项的化合物，抗菌有效量的第二种治疗药物，和可药用的载体。15.权利要求14的药物联合组合物，其中所述第二种治疗药物选自氨苄青霉素、哌拉西林、青霉素G、替卡西林、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、氨曲南、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、克林霉素、多西环素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、四环素、替加环素、利福平、万古霉素和多粘菌素。16.在革兰氏阴性菌中抑制脱乙酰酶的方法，该方法包括使革兰氏阴性菌与权利要求1－12中任一项的化合物接触。17.治疗革兰氏阴性菌感染个体的方法，该方法包括：给予需要的个体抗菌有效量的权利要求1－12中任一项的化合物。18.权利要求17的方法，其中所述革兰氏阴性菌感染是包含至少一种选自下列的细菌的感染：绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和其它假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、嗜麦芽寡养单胞菌(...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅继平，金仙明，S·卡鲁，G·拉波恩特，A·M·马德拉，Z·K·斯威尼，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH