帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及到帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。本发明专利技术的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、原辅料价格低廉易得、后处理操作简单、生产周期短、产品纯度和收率高的帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一，制备1‑(1‑甲基‑2‑苯基乙烯)‑吡咯烷(化合物I)；步骤二，制备5‑甲基‑3,4‑二苯基‑5‑(吡咯烷‑1‑基)‑4,5‑二氢异恶唑(化合物II)；步骤三，制备5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑(化合物III)粗品；步骤四，5‑甲基‑3,4‑二苯‑5‑基异恶唑(化合物III)粗品的精制，为制备帕瑞昔布钠关键中间体提供了一种全新的方法。

Method for preparing key intermediate of parecoxib sodium

The present invention relates to a preparation method of key intermediate of parecoxib sodium, which belongs to the field of drug synthesis. The aim of the invention is to overcome the problems existing in the synthetic method, a mild reaction condition, cheap and easily available raw materials, postprocessing of simple operation, short production cycle, high product purity and yield of the parecoxib sodium key intermediate preparation method comprises the following steps: step one, preparation 1 (1 2 methyl phenyl vinyl pyrrolidone (I) compound); step two, the preparation of 5 methyl two phenyl 3,4 5 (pyrrolidine 1 base) 4,5 two hydrogen isoxazol (compound II); step three, the preparation of 5 methyl 3,4 two phenyl isoxazole (compound III) crude; step four, 5 methyl 3,4 benzene 5 two base isoxazol (compound III) refining the crude product, provides a new method for the preparation of the key intermediate of parecoxib sodium.

【技术实现步骤摘要】
帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法
本专利技术涉及到帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
帕瑞昔布钠(ParecoxibSodium)是特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由Pharmacia公司研发，属于昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：目前关于帕瑞昔布钠的制备方法研究较多，大多都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布钠。综合文献报道，目前5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备方法主要有两种：方法一,文献WO2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再乙酰化，再在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、经三氟乙酸脱水得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。反应式如下所示：该路线的主要缺点是：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，常规保存不稳定，需要通过减压蒸馏的方式进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，需要使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本。反应时间相对较长，氯乙酰化反应需要24h。第四步，采用了三本文档来自技高网...

【技术保护点】
帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一，制备1‑(1‑甲基‑2‑苯基乙烯)‑吡咯烷(化合物I)：反应溶剂为环己烷，加入原料A1‑苯基丙酮与过量原料B四氢吡咯，回流反应至原料A反应完全后，除去反应溶剂环己烷以及过量的原料B四氢吡咯，得化合物I；步骤二，制备5‑甲基‑3,4‑二苯基‑5‑(吡咯烷‑1‑基)‑4,5‑二氢异恶唑(化合物II)：反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂，原料C(E)‑N‑羟基亚氨苄基氯与步骤一所得浓缩物室温反应至原料C反应完全，加水洗去无机盐后分液，有机相减压浓缩得到化合物II；步骤三，制备5‑甲基‑3,4‑二苯基异恶唑(化合物III)粗品：反应溶剂为盐酸溶...

【技术特征摘要】
1.帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一，制备1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物I)：反应溶剂为环己烷，加入原料A1-苯基丙酮与过量原料B四氢吡咯，回流反应至原料A反应完全后，除去反应溶剂环己烷以及过量的原料B四氢吡咯，得化合物I；步骤二，制备5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异恶唑(化合物II)：反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂，原料C(E)-N-羟基亚氨苄基氯与步骤一所得浓缩物室温反应至原料C反应完全，加水洗去无机盐后分液，有机相减压浓缩得到化合物II；步骤三，制备5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物III)粗品：反应溶剂为盐酸溶液，步骤二所得化合物II在盐酸溶液中加热反应至化合物II反应完全，冷却至室温；加入二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷后，剩余物中加入异丙醇再加热至溶清，冷却后析晶，离心处理得到化合物III粗品；步骤四，5-甲基-3,4-二苯-5-基异恶唑(化合物III)粗品的精制：化合物III粗品溶于异丙醇后加热，冷却析晶，离心处理干燥后得到化合物III成品。2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤一所述原料A与原料B的摩尔比为1:1.5～1:2，优选1:1.8；原料A与环己烷质量比为1:5～1:10，优选1:6。3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤一所述至原料A反应完全后，先冷却体系至40-50℃，再减压浓缩除去溶剂和...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛兴荣，张中宝，范时根，杜宗涛，徐进，毛智远，黄婷慧，
申请(专利权)人：四川智强医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51