硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术为实现对硫辛酸已知杂质的有效控制，保证硫辛酸产品的质量，提供了一种硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，包括：将硫辛酸粗品用丙酮水溶液于20～40℃溶解，过滤，向滤液中加入稀盐酸，过滤，得湿品；将湿品用乙酸乙酯于35～45℃溶解，分水，向有机相中加入饱和氯化钠，分液，再向有机相中加入环己烷，然后用硅胶过滤，向滤液中加入环己烷，经冷却析晶、过滤和干燥，得精制品。本发明专利技术方法能高效纯化粗品中各种杂质，使精制品纯度达到99.9％以上，且杂质A和B均远低于药典规定标准，使其符合注射剂用原料药的用药标准。

【技术实现步骤摘要】
硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法。
技术介绍
现有技术中，硫辛酸的合成方法有多篇文献报道，主要采用化学合成法。其按起始原料不同，大致分为己二酸法(US2980716)和环己酮法(US2993056)。技术较成熟且已经工业化的工艺路线是己二酸法，己二酸法是将己二酸经单酯化、单酰氯、傅克化加成、还原等五步反应制得6,8-二氯辛酸乙酯，反应式如下：在国内众多硫辛酸的生产厂家的制备工艺均为以6,8-二氯辛酸乙酯为原料经环合反应，水解反应合成至硫辛酸，包含以下几步反应：①环合反应：由6,8-二氯辛酸乙酯经硫化钠和硫环合反应后制备出硫辛酸乙酯，以水为溶剂；②水解反应：硫辛酸乙酯水解后用稀盐酸酸化制备得硫辛酸粗品；③粗品重结晶精制得硫辛酸成品。但是这些路线对产品中存在的杂质情况并没有详细说明和控制。欧洲药典(EP9.0)中明确了硫辛酸的已知杂质A和杂质B。其中杂质A：5-[(4RS)-1,2,3-三噻烷-4-基]戊酸，限度为0.2wt％。杂质B：α-氢-ω-羟基聚[硫烷基(3-巯基-8-氧杂辛烷(oxooctane)-1,8-二基)](聚合度不同的多种硫辛酸聚合物的混合物)，限度为1.0％。杂质A比较容易控制和除去，采用有机溶剂精制即可控制在较低的残留水平。杂质B即是降解杂质又是工艺杂质容易产生且不好除去，在温度较高(超50℃)的情况下很容易快速发生聚合反应产生杂质B(包括固体或溶液状态)，并且聚合物杂质B不可以通过化学或物理方法解聚转化为硫辛酸，因此对杂质B的控制是硫辛酸制备工艺中的难点。对于药品而言，尤其是注射剂，其含量和有关物质的控制是质量控制的关键项目。聚合物杂质B作为硫辛酸的一种已知杂质，其对硫辛酸质量有很大的影响，影响质量就会影响到药效，而且该杂质的产生是不可逆且速度增长。因此对杂质B的控制显得尤为重要。现有方法通过加入活性炭、硅藻土等吸附及和助滤剂，或加入硅胶搅拌吸附后再进行过滤，然而以上这些方法并不能有效彻底除去聚合物杂质B。此外，还有采用柱层析纯化的方法，但是柱层析会使用大量溶剂，并且针对硫辛酸这个品种而言，层析洗脱液在高温浓缩过程中还会导致聚合物杂质B产生。因此，对于硫辛酸这个市场价格较低的品种，柱层析纯化不是一个适于工业大批量生产的纯化方法，因为该方法会大大提高硫辛酸的成本且不能彻底去除聚合物杂质B。CN102603709B、CN103058989B和CN101607955A也公开了一种硫辛酸的制备和/或纯化方法，但是这些文献均未提及针对杂质B进行研究和处理的内容。CN102603709B公开的方法得到99.6％的高纯度硫辛酸化合物，但是对药品尤其是注射剂药品而言，不仅考察纯度，还需要考察含量和有关物质、不溶性杂质。由于杂质B不能在液相色谱中检测出，此纯度考察对杂质B的控制没有意义。CN109574987A公开了一种制备硫辛酸的方法，该方法中纯化步骤包括：将硫辛酸粗品进行热溶解，然后将硫辛酸溶液趁热通过吸附层进行过滤，将滤液进行析晶，过滤。该方法实现了对硫辛酸中的已知杂质B的控制，但是使用的溶剂量较大，溶解时温度是溶剂的回流温度，温度过高不利于热过滤操作和避免杂质B的生成，并且其操作时间偏长，纯化收率低，并不利于用于工业化生产。硫辛酸注射剂在临床方面应用广泛，如果不对硫辛酸中的杂质B进行严格的控制，长期用药造成的杂质积累会对患者造成伤害。因此，尤其是杂质B的限度应该严格控制以提高用药安全度。鉴于此，迫切需要一种能够有效去除杂质B的方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术硫辛酸中杂质，特别是聚合物杂质的纯化工艺的缺陷，为实现对硫辛酸已知杂质的有效控制，严格保证硫辛酸产品的质量，提供了一种硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其包括以下步骤：A、将硫辛酸粗品用丙酮水溶液于20～40℃下溶解，然后过滤，向所得滤液中加入稀盐酸使硫辛酸析出，过滤，得一次纯化的硫辛酸湿品；B、将一次纯化的硫辛酸湿品用乙酸乙酯于35～45℃下溶解，分液除去水后，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，洗涤分液后，再向有机相中加入环己烷，然后采用硅胶过滤，向所得滤液中加入环己烷，然后经冷却析晶、过滤和干燥，得硫辛酸精制品。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，于35～40℃下溶解。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，于35～45℃下溶解。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中丙酮的用量比为1g：1～5mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中丙酮的用量比为1g：1～2mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中水的用量比为1g：2～15mL/g。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中水的用量比为1g：2～4mL/g。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述稀盐酸的pH值为2～5。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述稀盐酸的pH值为2～3。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与稀盐酸的用量比为1g：2～15mL。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤A中，所述硫辛酸粗品与稀盐酸的用量比为1g：2～5mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与乙酸乙酯的用量比为1g：1～5mL。优选得，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与乙酸乙酯的用量比为1g：0.8～3mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与饱和氯化钠溶液的用量比为1g：2～5mL。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与饱和氯化钠溶液的用量比为1g：2～3mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与第一次加入的环己烷的用量比为1g：1～3mL。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与第一次加入的环己烷的用量比为1g：1～2mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与硅胶过滤时所用硅胶的质量比为1：0.05～0.5。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与硅胶过滤时所用硅胶的质量比为1：0.05～0.2。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与第二次加入的环己烷的用量比为1g：5～8mL。优选的，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，硫辛酸粗品与第二次加入的环己烷的用量比为1g：6～7mL。其中，上述硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，步骤B中，所述冷却析晶的温度为0～15本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：/nA、将硫辛酸粗品用丙酮水溶液于20～40℃下溶解，然后过滤，向所得滤液中加入稀盐酸使硫辛酸析出，过滤，得一次纯化的硫辛酸湿品；/nB、将一次纯化的硫辛酸湿品用乙酸乙酯于35～45℃下溶解，分液除去水后，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，洗涤分液后，再向有机相中加入环己烷，然后采用硅胶过滤，向所得滤液中加入环己烷，然后经冷却析晶、过滤和干燥，得硫辛酸精制品。/n

【技术特征摘要】
1.硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
A、将硫辛酸粗品用丙酮水溶液于20～40℃下溶解，然后过滤，向所得滤液中加入稀盐酸使硫辛酸析出，过滤，得一次纯化的硫辛酸湿品；
B、将一次纯化的硫辛酸湿品用乙酸乙酯于35～45℃下溶解，分液除去水后，向有机相中加入饱和氯化钠溶液，洗涤分液后，再向有机相中加入环己烷，然后采用硅胶过滤，向所得滤液中加入环己烷，然后经冷却析晶、过滤和干燥，得硫辛酸精制品。


2.根据权利要求1所述的硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其特征在于：至少满足下列的一项：
步骤A中，于35～40℃下溶解；
步骤B中，于40～45℃下溶解。


3.根据权利要求1所述的硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其特征在于：步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中丙酮的用量比为1g：1～5mL；所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中水的用量比为1g：2～15mL；
优选的，步骤A中，所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中丙酮的用量比为1g：1～2mL；所述硫辛酸粗品与丙酮水溶液中水的用量比为1g：2～4mL。


4.根据权利要求1所述的硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法，其特征在于：至少满足下列的一项：
步骤A中，所述稀盐酸的pH值为2～5；
优选的，步骤A中，所述稀盐酸的pH值为2～3；
步骤A中，所述硫辛酸粗品与稀盐酸的用量比为1g：2～15mL；...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛兴荣，范时根，杜宗涛，黄彦珺，赖明华，徐进，毛智远，张中宝，孙雯，
申请(专利权)人：四川智强医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51