作为5-羟色胺重摄取抑制剂的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物和抑制５－羟色胺重摄取、拮抗５－ＨＴ↓［１Ａ］受体和拮抗５－ＨＴ↓［２Ａ］受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式（Ⅰ）化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
近年来药物研究已发现含有单胺的大脑神经元在大量生理过程中是极其重要的，这些过程非常强烈地影响许多精神和情感性人格过程等。特别是已发现血清素(5-羟色胺，5-HT)是影响生理和精神功能的大量过程的关键。影响大脑5-羟色胺功能的药物具有极大的重要性并且目前令人惊奇地用于大量的不同疗法。从机理和治疗观点考虑，早期的影响5-羟色胺的几代药物趋于具有多种不同的生理功能，例如，目前已知许多三环抗抑郁药作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂是有效的，并且也具有抗胆碱能、抗组胺或抗α-肾上腺素能活性。最近，研究药物在体外或体内各个受体上的功能已成为可能，人们还已经认识到不具有无关紧要作用机制的治疗剂对患者有利。因此，目前研究的目的是发现仅影响5-羟色胺功能的药物。本专利技术提供具有作为5-羟色胺-1A受体和5-羟色胺-2A受体拮抗剂和部分激动剂的选择性活性，及具有作为5-羟色胺重摄取抑制剂的活性的化合物。具有后者效力的最熟悉的药物是氟西汀，其用于治疗抑郁症和其它疾病的重要性已由大量文献资料证明并已发表。最近科研论文例如Artigas，TIPS，14，262(1993)已提示通过激活5-羟色胺-1A受体可减少重摄取抑制剂的效力，结果是5-羟色胺神经元的放电速率减速。因此，目前对中枢神经系统的研究集中在使重摄取抑制剂与影响5-HT1A受体的化合物联合用药效果上。另外，已显示5-HT2A受体拮抗剂将提供对抑郁症的治疗作用，同时具有比通常的5-羟色胺重摄取抑制剂更少的副作用。例如，在1996年11月19日授权的U.S.专利5,576,321号中已描述显示出5-羟色胺重摄取抑制活性和5-HT1A拮抗活性的化合物。已发现本专利技术化合物是有效的5-羟色胺重摄取抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂和5-HT2A受体拮抗剂。本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。本专利技术另外提供抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。另外，本专利技术提供抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。更详细地讲，本专利技术提供改善由使用烟草或尼古丁戒断或部分戒断引起的症状、治疗焦虑的方法及治疗选自以下疾病的方法，包括抑郁症、高血压、认知障碍、精神病、睡眠障碍、胃动力紊乱、性功能障碍、脑创伤、记忆丧失、饮食紊乱和肥胖症、物质滥用、强迫行为与观念综合征、恐慌病和偏头痛，所述治疗方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。另外，本专利技术提供增强5-羟色胺重摄取抑制剂作用的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者与5-羟色胺重摄取抑制剂联合用药的式I化合物。另外，本专利技术提供包括其水合物在内的式I化合物的药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的作为活性成分的式I化合物。本专利技术也包含用于合成式I化合物的新的中间体和方法。根据另一方面，本专利技术提供式I化合物用于制备抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的药物的用途。另外，本专利技术提供式I化合物抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的用途。如在此使用的那样，无环或环状缩醛或缩酮由下式表示 且例如相应于以下基团 如在此使用的那样，术语“Pg”指的是胺上的保护基团，当化合物上的其它官能团反应时其通常用于阻断或保护胺。T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis，”John Wiley & Sons，1981，第218-287页)公开用于保护氨基的保护基团(Pg)的实例及其制备。所使用的保护基团的选择将依受保护的取代基和随后其中需要保护的反应步骤使用的条件而定，这些在本领域普通技术人员的知识范围内。优选保护基团为叔丁氧基羰基(也称作BOC保护基团)和苄氧基羰基。如在此使用的那样，除非在此另外指明，术语“卤代”、“卤代物”或“Hal”指的是氯、溴、碘或氟原子。如在此使用的那样，术语“Me”指甲基，术语“Et”指乙基，术语“Pr”指丙基，术语“iPr”指异丙基，术语“Bu”指丁基，术语“Ph”指苯基。如在此使用的那样，术语“血清素”等同于并与术语“5-HT”或“5-羟色胺”互换。如在此使用的那样，术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直或分支、单价、饱和的脂链，并且包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C6烷基”在其定义中包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”。如在此使用的那样，术语“卤代(C1-C6)烷基”指具有连接有1、2或3个卤素原子的1-6个碳原子的直或分支烷基链。一般卤代(C1-C6)烷基包括氯代甲基、2-溴甲基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘代叔丁基、三氟甲基等。术语卤代(C1-C6)烷基在其定义中包括术语“卤代(C1-C4)烷基”。如在此使用的那样，术语“羟基(C1-C6)烷基”指具有连接有羟基的1-6个碳原子的直或分支烷基链，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH等。术语“羟基(C1-C6)烷基”在其定义中包括术语“羟基(C1-C4)烷基”。如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊其中：Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｙ表示－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ↓［２］－、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；＊表示单键或双键；ｎ为１、２、３或４；Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］、 Ｒ↑［１ｃ］和Ｒ↑［２］每一个独立为Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、ＣＮ或由１－３个选自以下的取代基取代的苯基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＣＮ；Ｒ↓［３］表示Ｈ、ＯＨ、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［４］表示芳基、杂环、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、由１－３个选自以下的取代基取代的芳基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＣＮ，或由１－３个选自以下的取代基取代的杂环：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＣＮ；Ｒ↓［５］表示芳基、杂环、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、由１－３个选自以下的取代基取代的芳基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ ）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＣＮ，由１－３个选自以下的取代基取代的杂环：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］或ＣＮ，或由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↓［６ａ］和Ｒ↓［６ｂ］每一个独立为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［ ８］每一个独立为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基或由１－３个选自以下的取代基取代的芳基：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SX梁，徐耀昌，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]