加上5-羟色胺和/或去甲肾上腺素抑制活性的部分多巴胺-D*受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及具有部分多巴胺－Ｄ↓［２］受体激动活性和５－羟色胺和／或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物或化合物组合用于制备治疗由主要单胺能（多巴胺、５－羟色胺和／或去甲肾上腺素）系统紊乱引起的，或经过操作那些系统能够治疗的精神病学和／或神经病学疾病的药用组合物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有部分多巴胺-D2受体激动活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物或化合物组合用于制备治疗由主要单胺能(多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素)系统紊乱引起的，或能够经过操作那些系统而治疗的精神病学和/或神经病学疾病的药用组合物的用途，所述疾病选自精神分裂症和其它精神病性精神障碍(psychotic disorders)；心境障碍，例如I型双相性精神障碍(bipolar I disorders)、II型双相性精神障碍(bipolar II disorders)和单相性抑郁障碍(unipolar depressive disorders)如轻度抑郁(minordepression)、季节性情感障碍、出生后抑郁(postnatal depression)、精神抑郁症和严重抑郁；焦虑症，包括惊恐症(具有或不具有广场恐怖症)、社交恐怖症、强迫症(OCD，具有或不具有共同发病的慢性抽搐或精神分裂性障碍(co-morbid chronic tic or schizotypaldisorder))、创伤后精神紧张性障碍和广泛性焦虑症(GAD)；物质相关性障碍(substance related disorders)，包括应用精神作用物质所致精神障碍(如依赖和滥用)和精神作用物质引起的精神障碍(substance induced disorders)(如物质戒断(substance withdrawal))；综合性精神发育障碍(pervasive development disorders)，包括孤独症和雷特病(Rett’s disorder)；注意缺陷和破坏性行为障碍(attentiondeficit and disruptive behavior disorders)，例如注意缺陷多动症(ADHD)；冲动控制障碍如病理性赌博；进食障碍如神经性厌食和神经性贪食症；抽搐症(tic disorders)如图雷特病(Tourette’sdisorder)；多动腿综合症；以认知、记忆损害和/或共同发病的精神病学障碍为特征的疾病以及神经康复(创伤后脑损害)(disorderscharacterized by impairment of cognition，memory and co-morbidpsychiatric disorders and neurorehabilitation(post-traumatic brainlesions))。多巴胺能神经元，尤其是黑质纹状体途径中的那些，参与运动控制的微调。这一途径退化可能引起神经学上的疾病。然而，脑中多巴胺也是边缘系统的一部分，边缘系统包括边缘皮层(limbic cortex)、杏仁核、伏隔核(nucleus accumbens，septum)、嗅结节和额叶皮层。因此，在这些系统的紊乱是与知觉紊乱以及尤其是情绪性行为紊乱联系在一起的。5-羟色胺能和去甲肾上腺素能投射调节了许多精神疾病中被干扰的行为上和情感上的状态。5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取抑制剂以及将这两种活性结合在一起的化合物广泛地用于抑郁症和焦虑症的治疗。与全多巴胺-D2受体激动剂或拮抗剂的使用相反，部分多巴胺-D2受体激动剂的使用提供了一种时刻自我调节以适应患者内源状态的动态药物疗法。这样，它提供了所希望的多巴胺系统的灵活调整以及回避许多不良作用，这些不良作用或是由使用全多巴胺-D2受体激动剂如溴隐亭(幻觉、恶心、呕吐、运动障碍、体位性低血压、somnolascence)，或是由使用全多巴胺-D2受体拮抗剂如氟哌啶醇(情感迟钝、烦躁不安、迟发性运动障碍)来治疗而引起的。由于这些很多不良作用，已发现全激动剂和拮抗剂在抑郁症和焦虑症治疗中的应用仅仅是非常有限的。部分多巴胺-D2受体激动剂不仅显示了灵活的调整作用和有利的副作用特征，而且它们在相关动物模型中显示了显著的抗焦虑药特征(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取抑制剂具有更显著的抗抑郁特征。现已发现，当两种活性被结合在一种药用制剂中时，这样的制剂允许完全治疗所有疾病症状(如精神分裂症阳性和阴性症状)，并特别地对涉及多巴胺能系统活性低、高或波动的精神病学疾病的治疗有用。这样的制剂也可以用于治疗遭受与精神病发作(psychotic episodes)结合在一起的躁狂症、焦虑症或抑郁症的患者。本专利技术的部分多巴胺-D2受体激动剂(partial dopamine-D2receptor agonists)是，当在浓度响应范围内被测试时，在功能性cAMP基于细胞的分析(下面有描述)中，甚至在极高浓度例如化合物EC50值100倍时，实现至少20％、但不大于60％的激活作用的化合物。在该功能性多巴胺-D2受体分析中产生的激活作用少于20％或者大于60％的化合物被分别认为是全拮抗剂和全激动剂，它们倾向于引起与多巴胺-D2受体拮抗剂和激动剂相关的不良作用。部分多巴胺-D2受体激动剂在多巴胺内源突触水平(endogenous synaptic tone)低的情况下，或者在全多巴胺-D2受体拮抗剂存在的情况下作为激动剂，而在多巴胺内源突触水平高的情况下，或者在全多巴胺-D2受体激动剂存在情况下作为拮抗剂。这在附图说明图1中作了说明，图解了部分激动剂缺乏和存在的情况下内源性激动剂(如多巴胺)变化水平之间的假设关系，显示主要是幅度受到影响，保证了在低周围多巴胺浓度时水平增加，以及限制了在高水平下峰值效应。如同全激动剂一样，一般部分多巴胺-D2受体激动剂在致敏系统(sensitized systems)中是有活性的。它们诱导在黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中单侧6-羟基-多巴胺(6-OHDA)损伤的大鼠的对侧旋转。在MPTP处理的普通绒猴中，它们产生有效而持久的运动症状逆转(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。然而，与全激动剂相反，部分多巴胺-D2激动剂在非致敏系统中是相当缺乏活性的在大鼠中它们几乎不能逆转由利血平诱导的hypolocomotion。现已经发现，在一个分子中具有部分多巴胺-D2活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物，或由具有部分多巴胺-D2活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物组合组成的药用制剂，被微量透析试验证实，在体内同时显示了所有三种活性(分别两种活性)。对于治疗涉及过度活跃的多巴胺能系统的CNS疾病来说，推荐用将低固有功能性活性的部分多巴胺-D2受体激动活性与5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性相结合的药用制剂。对于涉及多巴胺不足的疾病，本专利技术的将具有高固有功能性活性的部分多巴胺-D2受体激动活性与5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取活性相结合的药用制剂具有相当大的优点。令人惊讶的是，现已发现一种或多种化合物的药用制剂可用于治疗所有需要动态再调节多巴胺系统的精神病学疾病，其中所述一种或多种化合物兼有至少20％、至多60％的固有功能性多巴胺活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取活性。特征为多巴胺神经传递动态波动的疾病，如双相本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有部分多巴胺－Ｄ↓［２］受体激动活性和５－羟色胺和／或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物或化合物组合用于制备治疗由多巴胺、５－羟色胺和／或去甲肾上腺素系统紊乱引起的、或能通过操作这些系统治疗的疾病的药用组合物的用途。

【技术特征摘要】
EP 2002-2-14 02076344.71.具有部分多巴胺-D2受体激动活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性的化合物或化合物组合用于制备治疗由多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素系统紊乱引起的、或能通过操作这些系统治疗的疾病的药用组合物的用途。2.权利要求1的用途，其特征在于，所述化合物或化合物组合具有部分多巴胺-D2受体激动活性以及5-羟色胺重摄取抑制活性，用于制备治疗由多巴胺和5-羟色胺系统紊乱引起的、或能通过操作这些系统治疗的疾病的药用组合物。3.权利要求1的用途，其特征在于，所述化合物或化合物组合具有部分多巴胺-D2受体激动活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性，用于制备治疗由多巴胺和去甲肾上腺素系统紊乱引起的、或能通过操作这些系统治疗的疾病的药用组合物。4.权利要求1的用途，其特征在于，所述化合物具有结合在一个分子中的部分多巴胺-D2受体激动和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性。5.权利要求1的用途，其特征在于，所述化合物组合具有部分多巴胺-D2受体激动活性和5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取抑制活性。6.权利要求2的用途，其特征在于，所述化合物具有结合在一个分子中的部分多巴胺-D2受体激动和5-羟色胺重摄取抑制活性。7.权利要求2的用途，其特征在于，所述化合物组合具有部分多巴胺-D2受体激动活性和5-羟色胺重摄取抑制活性。8.权利要求3的用途，其特征在于，所述化合物具有结合在一个分子中的部分多巴胺-D2受体激动和去甲肾上腺素重摄取抑制活性。9.权利要求3的用途，其特征在于，所述化合物组合具有部分多巴胺-D2受体激动活性和去甲肾上腺素重摄取抑制活性。10.权利要求1-9的用途，其特征在于，所述组合物用于治疗由主要单胺能(多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素)系统紊乱引起的或通过操作那些系统能够治疗的精神病学和/或神经病学疾病，其中所述疾病选自精神分裂症和其它精神病性精神障碍；心境障碍，如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和单相性抑郁障碍如轻度抑郁、季节性情感障碍、出生后抑郁、精神抑郁症和严重抑郁；焦虑症，包括惊恐症(具有或不具有广场恐怖症)、社交恐怖症、强迫症(OCD，具有或不具有共同发病的慢性抽搐或精神分裂性障碍)、创伤后精神紧张性障碍和广泛性焦虑症(GAD)；物质相关性障碍，包括应用精神作用物质所致精神障碍(如依赖和滥用)和精神作用物质引起的精神障碍(如物质戒断)；包括孤独症和雷特病在内的综合性精神发育障碍；注意缺陷和破坏性行为障碍如注意缺陷多动症(ADHD)；冲动控制障碍如病理性赌博；进食障碍如神经性厌食和神经性贪食症；抽搐症如图雷特病；多动腿综合症；以认知、记忆损害和/或共同发病的精神病学障碍为特征的疾病以及神经康复(创伤后脑损害)。11.权利要求1-9的用途，其特征在于，所述组合物用于治疗精神分裂症和其它精神病性精神障碍。12.权利要求1-9的用途，其特征在于，所述组合物用于治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：JB布罗恩佐瓦，RW菲恩斯特拉，JC格伦农，AC麦克里里，J范兰登，E罗恩肯，GJM范沙伦伯格，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]