披露了３－氨基苯并二氢吡喃和２－氨基－１，２，３，４－四氢化萘衍生物和包含这类化合物的组合物。这类化合物用于调节患者的５－ＨＴ↓［１Ａ］受体活性（激动或拮抗）。这些化合物进一步用于抑制结合５－羟色胺受体。还披露了使用３－氨基苯并二氢吡喃和２－氨基－１，２，３，４－四氢化萘化合物和包含这类化合物的组合物治疗５－羟色胺障碍、诸如抑郁症和焦虑的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作5-羟色胺抑制剂和5-HT^激动剂和拮抗剂的三环化合物 专利
本专利技术涉及新的3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氢化恭时生 物且特别涉及它们作为5-羟色胺重摄取抑制剂和作为5-HT^受体激动剂 和拮抗剂的的用途，并且涉及它们特别用于治疗和/或预防抑郁症和与5-羟色胺重摄取和5-HT^受体相关或受其影响的病症的用途。专利技术背景重症抑郁性障碍影响着4Ht界估计3.4亿人。抑郁症是最常被诊断的精 神病学障碍，根据世界卫生组织，它是第四大公共健康问题。如果不进行 治疗，抑郁症的影响可以破坏、使人们丧失进行日常活动的能量或动力， 并且在一些情况下可导致自杀。该障碍的症状包括悲伤感或空虛感、对几 乎所有活动都没有兴趣或快乐、无价值感或不适当的犯罪感。除了抑郁症 的个人损失外，由于早产儿死亡、生产力丧失和旷工，仅在美国该障碍还 导致了超过400亿美元的年损失。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)在治疗抑郁症和有关疾病中已经 取得了重大成功，自从20世纪80年代以来其已经成为开得最多的处方药之 一。最众所周知的一些SSRIs是氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和 西酞普兰。尽管与三环抗抑郁药(TCA)相比它们具有有利的副作用性质， 但是它们具有其特有的由非选择性刺激5-羟色胺能位点所引起的 一組副作 用。它们起效緩慢，经常花费数周来产生其完全的治疗作用。此外，它们 对不足三分之二的患者有效。SSRIs通过阻断神经元对5-羟色胺的重4聂取而起作用，这可趋于增加突 触间隙中5-羟色胺的浓度，并由此增加突触后5-羟色胺受体的激活。虽然单剂量的SSRI可以抑制神经元的5-羟色胺转运蛋白并因此可期望增加突触 的5-羟色胺，但是临床改善仅在长期治疗后才可获得。已经表明，SSRIs 的抗抑郁作用起效緩慢是由5-羟色胺能细胞体邻近处的5-羟色胺水平增加 所引起的。i^为该过量的5-羟色胺可激活体树自身受体，即5-HT,a受体， 其降低细胞发放活性(firing activity),从而使主要前脑区域中5-羟色胺的释 放降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁药急剧引起的突触5-幾色胺的增加。 体树自身受体随时间的延长而变得脱敏，使SSRIs的全部作用被表达在前 脑中。发现这段时间相应于抗抑郁活性开始的潜伏期[Perez, V.等，77^ 丄fl"c"， 1997,349:1594-1597。与SSRIs相反，在SSRI作用的潜伏期中5-HT^激动剂或部分激动剂可 直接作用于突触后5-羟色胺受体而增加5-羟色胺能神经传递。因此，5-HT1A 部分激动剂丁螺环酮和吉P底隆[Feiger， A.， Psyc/^/^ffr/w"co/. 5w//.， 1996， 32(4), 659-665, Wilcox, C,户砂c/iop/iar附aco/. fiw//， 1996，32(93)，335-342以 及5-HTiA激动剂氟辛克生[Grof， P" /"&尸"^V "fl/ C7/w/cfl/ 尸^cA印/^/7m^o/^v, 1993， 8(3), 167-172已经在治疗抑郁症的临床试验中 显示出了有效性。此外，认为这类活性剂可以刺激体树自身受体，由此可 加速其脱敏并减短SSRI的潜伏期。预计具有双重抗抑郁作用机制的活性剂 具有更大的有效性并由此降低对治疗有抗性的患者的数目。的确，对标准 SSRI疗法而言丁螺环酮的增加已经表明在起初对标准抗抑郁疗法没有响 应的患者中可产生显著的临床改善[Dimitriou， E., /. C7/rt/cfl/ 户5^c/^/ /^r附ff"/， 1998,18(6)， 465-469。对具有双重抗抑郁作用机制的单一活性剂的需求仍未得到满足，即该 活性剂不仅抑制或阻断5-羟色胺的重才聂取(并由此增加突触中5-羟色胺的水 平)，而且还拮抗5-HT^受体(并由此减少潜伏期)的活性剂。本专利技术涉及这 些以及其它重要的目的。专利技术概述本专利技术涉及3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氬化萘衍生物，并且特别涉及它们用于治疗和/或预防与5-HT相关的障碍中的方法，诸如抑 郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦 虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合 征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦 虑障碍； 一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食 症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍 导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。优选的化合物具有结合 5-HT^受体的能力，作为对5-HT^受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂 起作用并且作为5-羟色胺重摄取抑制剂起作用。本专利技术在一个方面中提供了式(I)的3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基 -1，2，3，4-四氢化萘矛汴生物<formula>formula see original document page 29</formula>(!)其立体异构体或药学上可接受的盐；R3为氢、羟基、闺素、-(d-C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基、-((:3-(:6)-环 烷基、-so2R2。或-cor20，其中-(c广C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基或-((:3-(:6)-环烷基任选为支链的；R4和Rs各自独立为氢、羟基、直链或支链-(d-C6)-烷基、直链或支链 画(QrC6)-链烯基、卤素、-cor"、 -or"、 -sr"、 -s02nr"r15、 -n02、-(:(^11141115或-(<:3-(:6)-环烷基，其中烷基、链烯基或环烷基中的一个或两 个碳原子任选被氮、氧或硫原子替换；R6为氢、直链或支链-(OC6)-烷基或直链或支链-(CH2)m-B，其中 -(C广C6)-烷基或-(CH2)m-B链的1 - 3个碳原子可以任选被氮或氧原子替换,条件是R6带有至少两个依次与式(I)的氮直接连接的碳原子(-(CrC2)-)，其中B为(C3-Cs)-环烷基、饱和、部分饱和或芳族(Cs-C7)-碳环或与饱和、部分饱和或芳族(Cs-C7)-碳环稠合的苯基，其中环烷基、苯基或碳环任选被每个环1-2个取代基取代，其中所述的取代基独立地选自卣素、氰基、-(d-C6)画坑基、-(C2-C6)-链蜂基、誦(C2画C6)國块基、画(C3-C7)-碳环、-(C^-C^-烷氧基、-OCF3、 —(C6-d。)-芳基和-(C2-C9)-杂环；此外，其中环烷基、苯 基或碳环上的1或2个环原子可以任选被氮、氧或硫原子替换，并且m为 0-7的数jR7选自直链或支链-(d-C6)-亚烷基-、直链或支链-(QrC6)-亚烯基-或-(CH2)p-(C3-C6)-环烷基-(CH2)q-,它们各自任选被卤素或羟基取代，其中 -(C3-C6)-环烷基中的至少一个环原子任选被氮、硫或氧替换，并且亚烷基、亚烯基或环烷基中至少2个环原子为碳原子，且p和q各自独立为0、 1 或2;q选自-(d-c3)-亚烷基-、-0-(<:1-<:2)-亚烷基-、-(<:2-<:3)-亚本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：Ｒ↓［３］为氢、羟基、卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［２０］或－ＣＯＲ↓［２０］，其中－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基或－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基任选为支链的；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立为氢、羟基、直链或支链－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、直链或支链－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基、卤素、－ＣＯＲ↓［１４］、－ＯＲ↓［１４］、－ＳＲ↓［１４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］或－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基，其任选包含氮、氧或硫原子；Ｒ↓［６］为氢、直链或支链－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或直链或支链－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｂ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｂ，其可以任选被至少一个氮或氧原子取代，条件是Ｒ↓［６］至少带有两个依次与式（Ⅰ）的氮直接连接的碳原子；其中Ｂ为（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）－环烷基、饱和、部分饱和或芳族（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－碳环或与饱和、部分饱和或芳族（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）－碳环稠合的苯基，其中环烷基、苯基或碳环任选被每个环１－２个取代基取代，其中所述的取代基独立地选自卤素、氰基、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－链烯基、－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－碳环、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基和－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）－杂环；此外，其中环烷基、苯基或碳环上的１或２个环原子可以任选被氮、氧或硫替换，并且ｍ为０－７的数值；Ｒ↓［７］选自直链或支链－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基－、直链或支链－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－亚烯基－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，它们各自任选被卤素或羟基取代，其中－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－环烷基中的至少一个环原子任选被氮、硫或氧替换，并且亚烷基、亚烯基或环烷基中至少２个环原子为碳原子，且ｐ和ｑ各自独立为０、１或２；Ｑ选自...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SP拉马莫尔蒂，Z沈，BL哈里森，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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