一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种帕瑞昔布钠新晶型，简述其制备方法。所述帕瑞昔布钠新晶型的热差分析显示，在273.23℃附近有一个尖锐的吸热峰。本发明专利技术中帕瑞昔布钠新晶型的制备是在无水乙醇中，‑10～‑5℃下静置析晶4h获得。本发明专利技术的帕瑞昔布钠新晶型易制备，纯度高，杂质含量低。本发明专利技术涉及的制备方法所使用的溶剂毒性低，溶剂量小，生产成本低，操作简单，反应条件温和，收率高，易控制，重现性好，适合工业化生产，可以稳定的得到目标产物晶型。

A new type of parecoxib sodium crystal and preparation method thereof

The present invention provides a new type of parecoxib sodium crystal, the preparation method thereof. The parecoxib sodium new crystal type of differential thermal analysis showed that there is a sharp endothermic peak at around 273.23 DEG C. The new crystal type of parecoxib sodium in the invention is prepared in ethanol, 10 ~ 5 DEG C static crystallization 4h. Parecoxib sodium new crystal of the invention easy preparation, high purity, low content of impurities. The use of toxic solvents prepared by the invention relates to a method for the low, small amount of solvent, low production cost, simple operation, mild reaction conditions, high yield, easy control, good repeatability, suitable for industrial production, can obtain the stable target product crystal.

【技术实现步骤摘要】
一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法
本专利技术涉及帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠(Parecoxibsodium)化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，其化学结构式为：帕瑞昔布钠是Pharmacia(现为辉瑞)公司研发的首个可静脉注射和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，2002年在英国上市。本品是伐地昔布(Valdecpxib)的水溶性前体，临床主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。2008年，中国SFDA批准帕瑞昔布钠在中国上市，商品名为特耐(Dynastat)。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优的镇痛选择。帕瑞昔布钠是白色或类白色粉末，味苦，易溶于水，微溶于乙醇。CAS号为：198470-85-8。专利WO03/078408提到了帕瑞昔布钠A、B、E晶型的制备方法，将帕瑞昔布钠以及无水乙醇(5～7倍)加入圆底瓶中，加热回流至完全溶解。冷却-5至5℃，搅拌析晶5h。抽滤，滤饼用1～2倍量无水乙醇洗涤，100±5℃真空干燥12h即得帕瑞昔布钠A晶型。这种晶型不稳定，易吸水形成水合物或转变为其它晶型。A晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰值为5.6、9.6、11.0、14.5、16.5、22.0、24.0、25.3。将晶型A样品置于相对湿度75％的环境中曝光3至7天，完全形成水合物，将这种水合物在室温下干燥，样品由晶型A转变为晶型B。B晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰值为4.2、8.3、12.3、12.4、16.4、17.5、23.8、24.2、24.7。将帕瑞昔布钠溶于乙醇溶液，加入正庚烷，析出，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得帕瑞昔布钠E晶型样品。E晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰值为8.8、12.8、15.6、17.4、18.7、22.4、22.7、26.4。专利CN104910091提到的一种帕瑞昔布钠A晶型的制备方法，其X-射线粉末衍射特征吸收峰值为2.580、5.585、9.573、11.050、11.353、14.594、16.542。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的，帕瑞昔布钠晶型及其制备方法。帕瑞昔布钠(Parecoxibsodium)化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，其化学结构式为：本专利技术所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射角度2θ在：5.856-5.896、7.851-7.891、8.341-8.381、10.463-10.503、11.663-11.703、13.264-13.304、14.263-14.303、15.132-15.172、16.441-16.481、16.872-16.932、17.538-17.578、18.741-18.781、19.182-19.222、20.498-20.538、21.064-21.104、21.891-21.931、23.457-23.497、24.057-24.397、24.861-24.901、25.777-25.807、26.788-26.828、27.460-27.500、29.420-29.460、34.585-34.625、35.869-35.909、41.697-41.737、42.897-42.937、46.433-46.473、48.015-48.055范围内有特征峰。优选的本专利技术的帕瑞昔布钠新晶型的X-射线粉末衍射角度2θ在：5.867、7.871、10.483、11.683、14.283、17.558、18.761、21.084、21.911、23.477、24.077、25.797、29.440、34.605、35.889、41.717，有较强特征峰。本专利技术所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征还在于，差热分析图谱显示：其在加热至273.23℃附近有一个尖锐的吸热峰。本专利技术所述的帕瑞昔布钠新晶型IR(KBr，cm-1)数据为：3438-3448、3061-3071、2971-1981、2930-2940、1590-1600、1494-1498、1461-1467、1417-1421、1378-1388、1237-1247、1178-1188、1027-1031、1010-1014、962-966、926-930、840-850、773-783、742-746、727-731、711-715、696-670、655-659、619-623、568-572、544-568、444-544；优选的其IR(KBr，cm-1)数据为：3443、3066、2976、2935、1595、1496、1464、1443、1419、1383、1242、1183、1140、1090、1029、1012、964、928、912、845、778、744、729、713、698、657、621、570、546、449；其1H-NMR(CD3OD)数据为：7.61-7.774(d,2H)、7.399-7.448(m,3H)、7.361-7.363(m,2H)、7.217-7.230(d,2H)、2.497(s,1H)、1.956-1.992(q,2H)、0.875-0.800(t,3H)；其13C-NMR(d-DMSO)数据为：179.24、167.19、160.68、145.59、131.09、129.67、128.81、128.75、128.61、128.15、126.88、114.68、33.92、39.78、39.64、39.50、39.36、39.22、39.08、32.20、11.39、10.41；HRMS：m/z[M+H]+:393.0879；与已知帕瑞昔布钠的信息相符。本专利技术的另一目的在于提供一种帕瑞昔布钠新晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将帕瑞昔布钠加入反应瓶中，加入无水乙醇，80℃搅拌至完全溶解。2)80℃回流搅拌30min，停止加热，降至室温，置于-10～-5℃静置析晶4h左右，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次。3)置于80℃鼓风干燥箱干燥10～12h即得帕瑞昔布钠新晶型。本专利技术提供的帕瑞昔布钠新晶型的制备方法中，所述步骤1中，帕瑞昔布钠与无水乙醇的重量体积比为1:6～12，优选1:8～10。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1)本专利技术的制备方法所需溶剂价廉易得，用量少，生产成本低廉；2)制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制；3)制备方法重现性好，可以稳定的获得目标产物晶型。附图说明图1实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型X-射线粉末衍射图2实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型差热图3实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型核磁共振氢谱图4实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型核磁共振碳谱图5实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型高分辨质谱图6实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型红外光谱图7实施例1制备的帕瑞昔布钠高效液相色谱具体实施方式以下为本专利技术的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本专利技术，而不是限制本专利技术的保护范围。实施例1：于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕瑞昔布钠新晶型，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠新晶型，其结构式为：。2.根据权利要求1，所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射角度2θ在：5.856-5.896、7.851-7.891、8.341-8.381、10.463-10.503、11.663-11.703、13.264-13.304、14.263-14.303、15.132-15.172、16.441-16.481、16.872-16.932、17.538-17.578、18.741-18.781、19.182-19.222、20.498-20.538、21.064-21.104、21.891-21.931、23.457-23.497、24.057-24.397、24.861-24.901、25.777-25.807、26.788-26.828、27.460-27.500、29.420-29.460、34.585-34.625、35.869-35.909、41.697-41.737、42.897-42.937、46.433-46.473、48.015-48.055范围内有特征峰；优选的帕瑞昔布钠新晶型X-射线粉末衍射角度2θ在：5.867、7.871、10.483、11.683、14.283、17.558、18.761、21.084、21.911、23.477、24.077、25.797、29.440、34.605、35.889、41.717，有较强特征峰。3.根据权利要求1，所述的帕瑞昔布钠新晶型，其特征还在于：差热分析图谱显示，其在加热至273.23℃附近有一个尖锐的吸热峰。4.根据权利要求1，所述的帕瑞昔布钠新晶型，其1H-NMR(CD3OD)数据为：7.61-7.774(d,2H)、7.399-7.448(m,3H)、7.361-7.363(m,2H)、7.217-7.230(d,2H)、2.497(s,1H)、1.956-1.992(q,2H)、0.875-0.800(t,3H)。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：马文成，李飞，李海粟，
申请(专利权)人：宁夏康亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏,64