制备海鞘素化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及式II的化合物：

【技术实现步骤摘要】
制备海鞘素化合物的合成方法
本专利技术涉及合成方法，并且特别地涉及制备海鞘素化合物的合成方法。
技术介绍
海鞘素为一组天然生成的海洋化合物及其类似物，其已被明确地定义并进行了结构上的表征，并且已经公开其具有抗菌特性和细胞毒性。例如参见EP309.477；WO03/66638；WO03/08423；WO01/77115；WO03/014127；R.Sakai等,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89,页码11456-11460；R.Menchaca等,2003,J.Org.Chem.68(23),页码8859-8866；以及I.Manzanares等,2001,Curr.Med.Chem.Anti-CancerAgents,1,第257-276页；及其参考文献。海鞘素的例子为ET-743、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、ET-736、ET-738、ET-808,ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、ET-597、ET-596、ET-639、ET-641及其衍生物，例如乙酰化形式、甲酰化形式、甲基化形式以及氧化物形式。所述海鞘素的结构特征在本文中并没有再次明确地给出，因为根据这些参考文献和引用文献中所提供的详细说明，任何本领域技术人员均能够从这里所引用的内容以及相关内容直接获得这些信息。海鞘素化合物中的至少一种，海鞘素743(ET-743)已经被广泛研究，并且将在本文中对其进行详尽的说明来阐述本专利技术的特征。基于国际非专利药品名称(INN)曲贝替定，ET-743作为抗癌药物，用于治疗在蒽罹患晚期和转移性软组织肉瘤(STS)的患者，该患者在用环蒽环类和异环磷酰胺治疗后不起作用，或者该患者不适于接受这样的试剂治疗，并且ET-743还用于与聚乙二醇化脂质体阿霉素一起治疗复发性铂敏感卵巢癌。ET-743具有下式所示的三(四氢异喹啉)复合结构其最初通过分离海洋被囊类动物加勒比海鞘的提取物来制备。因为其产率较低，所以探寻了可替代的制备方法。美国专利5,721,362公开了用于制备海鞘素化合物的第一种合成方法。该方法使用芝麻酚作为原材料并且在38个实施例的漫长并复杂的程序之后产生ET-743，其中，每个实施例均描述了合成程序中的一个或多个步骤。美国专利6,815,544公开了该方法中所使用的一种中间体的改进制备方法。即使利用这一改进，该总合成也不适用于工业规模制备ET-743。EP1.185.536中公开了一种用于制备海鞘素化合物的半合成方法。该方法使用(cyanosafracinB)作为初始原料制备ET-743。氰基哌异丙肼B为通过细菌荧光假单胞菌的发酵而获得的五环抗生素。EP1.287.004中公开了该半合成方法的改进形式。迄今为止，专利申请JP2003221395、WO2007/045686和WO2007/087220以及J.Org.Chem.2008,73,pages9594-9600中已经公开了四种其它合成方法(两种全合成和两种中继合成)。WO2007/045686还涉及海鞘素-583和海鞘素-597的合成，其使用下式的中间化合物：用于合成ET-743的五环核心的全合成方法在图I中概括。专利技术目的仍然需要用于海鞘素化合物及相关化合物的可替换半合成方法。这样的合成方法可以提供相对于已知的抗癌试剂更为经济的途径，并且允许制备新的活性化合物。专利技术概述本专利技术涉及一种海鞘素的合成方法。本专利技术还涉及用于该方法的中间体及其制备方法，和它们在海鞘素合成中的应用。第一方面，本专利技术涉及一种用于制备式I的海鞘素的工艺步骤：其中，R1和R4独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和OH的保护基；R2选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；R3为CN或OH；R5和R6与它们所连接的碳一起形成基团：(a)C(＝O)；(b)CH(OR7)或CH(NR8R9)，其中R7选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；并且R8和R9独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；(c)如下式的基团：其中，X1和X2独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；R10选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基和OH的保护基；R11选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基和氨基的保护基；或者(d)如下式的基团：其中，Y1选自氢、ORb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)ORb、OC(＝O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(＝O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)＝NORb、N(Rc)C(＝O)ORb、N(Rc)C(＝O)NRcRd、CN、卤素、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；Y2和Y3独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；R12和R13独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基和取代或者未取代的C2-C12炔基；以及每个Ra独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；每个Rb独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；每个Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；每个Re独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和SH的保护基；或者其药学上可接受的盐，其中，根据方案I，所述方法包括还式II的醌、然后利用合适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物的合成方法

【技术特征摘要】
2010.05.25 EP 10382142.71.一种式I化合物的合成方法其中：R1和R4独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和OH的保护基；R2选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；R3为CN或OH；R5和R6与它们所连接的碳一起形成以下基团：(a)C(＝O)；(b)CH(OR7)或CH(NR8R9)，其中R7选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；并且R8和R9独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；(c)如下式的基团：其中，X1和X2独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；R10和R11独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基和取代或者未取代的C2-C12炔基；或者(d)如下式的基团：其中，Y1选自氢、ORb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)ORb、OC(＝O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(＝O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)＝NORb、N(Rc)C(＝O)ORb、N(Rc)C(＝O)NRcRd、CN、卤素、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；Y2和Y3独立地选自氢和取代或者未取代的C1-C12烷基；R12和R13独立地选自氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基；以及每个Ra独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团；每个Rb独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；每个Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；每个Re独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和SH的保护基；或者其药学上可接受的盐，其中所述方法包括以下步骤：还原式II的醌，然后利用合适的亲电试剂烷基化生成的氢醌，从而获得式IIa的化合物：其中，R1为OH的保护基；R2选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORb、C(＝O)NRcRd和氨基的保护基；Ra选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基团；Rb独立地选自取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和OH的保护基；Rc和Rd独立地选自氢、取代或者未取代的C1-C12烷基、取代或者未取代的C2-C12烯基、取代或者未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基团和氨基的保护基；ProtNH为氨基的保护基；以及ProtSH为SH的保护...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES