硫辛酰胺在延缓和治疗糖尿病肾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种硫辛酰胺在用于制备延缓和治疗糖尿病肾脏并发症的组合物中的用途。

Application of sulfur amide in delaying and treating diabetic nephropathy

The present invention discloses the use of sulfur amide in the preparation of a composition for delaying and treating diabetic kidney complications.

【技术实现步骤摘要】
硫辛酰胺在延缓和治疗糖尿病肾病中的应用
本专利技术属于医药
，具体地说涉及硫辛酰胺在延缓和治疗糖尿病肾病中的用途。
技术介绍
糖尿病的发病率在不断上升，糖尿病的严重并发症之一——糖尿病肾病的发病率也呈逐年升高趋势，已成为导致慢性肾衰竭的主要病因及糖尿病致死的主要原因之一。大约有30％的1型糖尿病患者和25％～40％的2型糖尿病患者会并发糖尿病肾病。然而，糖尿病肾病的发病机制十分复杂，目前的研究结果提示代谢紊乱、血流动力学改变、炎性反应机制、细胞因子、氧化应激、遗传因素、激肽系统及自噬等多种因素参与了糖尿病肾病的发病，但其确切机制尚未明确，因此对糖尿病肾病的治疗一直是较为棘手的医学难题，一直缺乏有效的治疗药物。以往的治疗思路主要集中在控制血糖、血压、血脂等外围危险因素，但治疗效果并不理想。因此，找寻预防和阻止肾功能进行性减退的有效方法，延缓和治疗糖尿病肾病，成为当今糖尿病肾病防治刻不容缓的任务。糖尿病肾病发病机制及病理表现较复杂，主要包括肾小球硬化及肾小管间质的纤维化。肾小管间质纤维化表现为正常的肾小管和肾间质结构被大量聚集的细胞外基质(ECM)代替，间质中出现肌成纤维细胞。同时肾小管上皮细胞(RTECs)作为主要的肾实质细胞，出现肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化(EMT)。肌成纤维细胞具有很强的分泌ECM的能力，同时还释放抑制ECM分解的酶类，使ECM分解减少而堆积，直接导致间质的纤维化和肾功能的损伤。转化生长因子β1(TGF-β1)被公认为糖尿病肾病组织纤维化发展的关键性致病因子，其通过下游丝/苏氨酸激酶受体(Smad)信号通路在糖尿病肾病进行性病变发展中起着重要作用。Ski相关的新蛋白N(SnoN)是Ski原癌基因家族成员之一，其最初研究集中在胚胎发育和致肿瘤作用方面。近期研究发现SnoN是TGF-β1/Smad信号通路中重要的核转录抑制因子。其通过与TGF-β1信号下游的Smads蛋白相互作用，负调控TGF-β1信号通路，起到阻断纤维化进程的作用。专利技术人曾经对糖尿病肾病发病过程中SnoN表达的变化进行了研究(《中国病理生理杂志》，2008年，24卷6期，1188页)，发现随着糖尿病肾病病程进展SnoN表达减少，且高糖刺激可引起大鼠原代肾小管上皮细胞SnoN蛋白表达减少，并呈时间依赖性，表明SnoN蛋白水平的表达减少是糖尿病肾病肾纤维化的重要发病机制。因此通过药物等手段增加SnoN的表达对于干预糖尿病肾病肾纤维化进程非常重要。但当前这方面的药物应用非常有限。另一方面，若能通过药物作用增加SnoN蛋白的稳定性，或许将有助于干预糖尿病肾病纤维化进程。但迄今没有报道过药物对于SnoN蛋白稳定性的干预以及进一步对肾脏纤维化的影响。还受到转化生长因子β激活激酶(TAK-1)的调控(JBiolChem.2007年13卷，9475页)。TAK1是丝裂原活化蛋白激酶激酶(Mitogen-ActivatedProteinKinaseKinase,MAPKK)家族成员之一，可被TGF-β1磷酸化激活。既往的研究发现随着肾脏病理损害的进展，TAK1mRNA和蛋白的表达及活性均增高，并可介导肾小管上皮发生表型转化。而应用TAK1抑制剂治疗db/db小鼠能明显降低尿蛋白、减轻病理学改变、减少巨噬细胞浸润等。但是以往文献中没有报道过SnoN蛋白稳定性与肾小管上皮细胞发生向肌成纤维细胞转分化(EMT)之间的关系，也没有α-硫辛酸是含有二硫键五元环的脂溶性结构，电子密度高，具有的亲电子性和与自由基反应的能力，因此具有显著的抗氧化性。临床上用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。在糖尿病肾病的干预和治疗中，2015年周俭玲报道了硫辛酸对早期糖尿病肾病临床疗效的影响(《中国实用医药》，2015年，10卷6期，143页)，在病人身上用二甲双胍治疗的同时给予硫辛酸胶囊，连续给药28天，能降低尿微量白蛋白排泄率作用，对治疗早期糖尿病肾病效果显著。王晖等在2011年报道了硫辛酸对糖尿病肾病大鼠肾纤维化的影响研究(《辽宁医学院学报》，2011年，32卷6期，489页)，硫辛酸连续灌胃给药12周，结果表明硫辛酸能通过抑制肾组织TGF-β1等的表达而发挥其抗纤维化的作用，从而延缓STZ糖尿病大鼠肾脏纤维化的发展。但尽管如此，由于硫辛酸对糖尿病肾病的干预和保护作用不够突出，因此迄今为止也未成为糖尿病肾病治疗中的重要药物进行使用。当前硫辛酸对糖尿病肾病的干预机制研究上多集中于抗氧化机制，该类药物是否还有干预糖尿病肾病的其它作用机制则研究较少。硫辛酰胺(Lipoamide)，是α-硫辛酸的一种衍生物。硫辛酰胺可清除体内自由基，促进内源性的抗氧化剂的生成，因其高效的抗氧化作用引起了研究者的兴趣。Li等研究发现硫辛酰胺可以通过抑制氧化应激，改善线粒体功能保护视网膜色素上皮细胞(FreeRadicBiolMed.2008年44卷，1465页)。Zhao等研究发现硫辛酰胺可以通过激活线粒体再生和Ⅱ期抗氧化酶发挥间接抗氧化作用(PLoSOne.2015年10卷，e0128502)。硫辛酰胺现已经作为肝保护用药在国外上市，但尚未见到硫辛酰胺在延缓和治疗糖尿病肾病的药效方面的报道，也未见其作用机制研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供硫辛酰胺在延缓和治疗糖尿病肾病中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备延缓和治疗糖尿病肾脏并发症的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备改善肾纤维化病变、改善大鼠肾功能和代谢的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备降低糖尿病大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白、总胆固醇、甘油三酯的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备抑制糖尿病大鼠肾组织氧化应激的效应，恢复肾组织总抗氧化能力(Totalantioxidantcapacity，T-AOC)、总超氧化物歧化酶(TotalSuperoxideDismutase，T-SOD)、过氧化氢酶(Catalase，CAT)的活性，并显著降低肾组织丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备减少肾间质胶原蛋白Ⅰ(CollagenⅠ)的表达而发挥抗糖尿病肾脏纤维化作用，明显改善肾纤维化病变的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备促进肾纤维化关键调控的核转录共抑制因子SnoN蛋白的表达水平的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺在用于制备减少肾纤维化关键调控的核转录共抑制因子SnoN蛋白泛素化水平、提高SnoN蛋白稳定性的组合物中的用途。本专利技术的硫辛酰胺的光学对映体、水合物、氢化加成物或前体，具有与硫辛酰胺相同或接近的改善肾纤维化病变、改善大鼠肾功能和代谢的功能，以延缓和治疗糖尿病肾脏并发症。所述的“氢化加成物”指的是结构式(I)中的二硫键氢化开环形成的巯基化合物；所述的“前体”指在哺乳动物体内进行代谢或化学反应能转变成结构式(I)的一种化合物或其类似物。本专利技术的组合物包括药物组合物和饮食补充剂(如保健品组合物)，只要它们含有硫辛酰胺作为改善肾纤维化病变、改善肾功能和代谢的活性成分。本专利技术的硫辛酰胺或其光学对映体、水合物、氢化加成物或前体用于制备能改善肾纤维化病变、改善大鼠肾功能和代谢的组合物中的用途。本专利技术通过建立糖尿病肾病的SD大鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
硫辛酰胺在用于制备延缓和治疗糖尿病肾脏并发症的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
1.硫辛酰胺在用于制备延缓和治疗糖尿病肾脏并发症的组合物中的用途。2.硫辛酰胺在用于制备改善肾纤维化病变、改善大鼠肾功能和代谢的组合物中的用途。3.硫辛酰胺在用于制备降低糖尿病大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白、总胆固醇、甘油三酯的组合物中的用途。4.硫辛酰胺在用于制备抑制糖尿病大鼠肾组织氧化应激的效应，恢复肾组织总抗氧化能力（Totalantioxidantcapacity，T-AOC）、总超氧化物歧化酶(TotalSuperoxideDismutase，T-SOD)、过氧化氢酶(Catalase，CAT)的活性，并显著降低肾组织丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平的组合物中的用途。5.硫辛酰胺在用于制备减少肾间质胶原蛋白Ⅰ(...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤磊，郭兵，李永，王圆圆，王建塔，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52