用于治疗尤因家族肿瘤的组合物及方法技术

一种用于治疗肉瘤的方法，其通过给药酪胺酸激酶抑制剂及双胍化合物进行。还描述了一种用于治疗尤因肉瘤(Ewing Sarcoma)家族肿瘤的方法，其通过下列进行：获得肿瘤样品；确定在所述样品中的ACTB、B2M、MLH1、PRKDC、XPC、APEX1、ERCC5、MMS19或RAD23的基因表达水平；及给药酪胺酸激酶抑制剂及双胍化合物。此外，本发明专利技术公开了一种用于治疗尤因家族肿瘤的药物组合物。所述组合物含有酪胺酸激酶抑制剂、双胍化合物及药用赋形剂。

Compositions and methods for the treatment of Ewing family tumors

A method for the treatment of sarcomas by administering a tyrosine kinase inhibitor and a guanidine compound. A process for the treatment of Ewing's sarcoma (Ewing Sarcoma) also describes the method of family of tumor, which was obtained by the following: tumor samples; identified in the samples of ACTB, B2M, MLH1, PRKDC, XPC, APEX1, ERCC5, MMS19 or RAD23 gene expression and drug; tyrosine kinase inhibitors and biguanide compounds. In addition, a pharmaceutical composition for treating Ewing family tumors is disclosed. The composition comprises a tyrosine kinase inhibitor, a guanidine compound, and a pharmaceutical excipient.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗尤因家族肿瘤的组合物及方法相关申请的交叉参考本申请要求于2015年8月24日提出的美国临时专利申请号62/209,197，及于2015年8月25日提出的美国临时专利申请号62/209,645的权益。将它们二者的内容以其整体其通过引用结合于此。背景尤因家族肿瘤(Ewingfamilytumor)是一组癌症，其包括骨头的尤因肿瘤(Ewingtumor)(”尤因肉瘤”)、骨外尤因肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)及阿斯金肿瘤(Askintumor)(胸壁的PNET)。这些肿瘤是侵袭性恶性肿瘤，其主要发生在幼年至青少年/青壮年数年。超过85％的尤因家族肿瘤情况产生自染色体易位，其将在染色体22上的EWS基因融合至在染色体11上的FLI1基因。在尤因家族肿瘤的发病机制中，该EWS/FLI融合蛋白质通过调节标靶基因的表达起作用。在尤因家族肿瘤当中，尤因肉瘤是第二种最常见影响小孩及青壮年的原发性骨癌并且也是此年龄群最常见的软组织恶性肿瘤之一。虽然局部化尤因肉瘤治疗在进步，但几乎全部患者在诊断那时都具有无症状转移性疾病。转移性尤因肉瘤的长期存活率少于10％。阿霉素(多柔比星，doxorubicin)是现在用于这些肿瘤的标准全身性治疗。但是，仅有20％肉瘤对此药物反应。此外，阿霉素的临床使用受明显的副作用限制，特别是不可逆的心脏毒性。对有效治疗尤因家族肿瘤及缺乏不适宜的心脏细胞毒性的新型治疗药物存在明显未满足的医疗需求。概述为了满足上述提出的未满足的需求，本专利技术提供一种用于治疗肉瘤的方法。该方法通过将有效量的酪氨酸激酶抑制剂及有效量的双胍化合物给药(施用，administer)至具有肉瘤的对象(受试者，subject)而进行。本文中还公开了一种用于治疗尤因家族肿瘤的方法。该方法包括(i)获得肿瘤样品；(ii)确定在该样品中的ACTB、B2M、MLH1、PRKDC、XPC、APEX1、ERCC5、MMS19或RAD23的基因表达的升高水平(与该基因的表达的预定水平相比)；及(iii)将有效量的酪氨酸激酶抑制剂及有效量的双胍化合物给药至该对象。此外，本专利技术公开了一种用于治疗尤因家族肿瘤的药物组合物。该组合物包括酪氨酸激酶抑制剂、双胍化合物及药用赋形剂。在下列附图及描述二者中提出本专利技术的一个或多个实施方案的细节。将从该说明书及从权利要求书明了本专利技术的其它特征、目的及优点。重要的是，将本文中所引用的全部参考文献以其全文以引用方式并入本文。附图简述本专利技术以下描述参考所附附图，其中：图1A是直方图，其显示出在以媒介物(c)、10mM甲福明(metformin)(met)、5μM伊马替尼(imatinib)(ima)、或二种药物一起(ima+met)处理的TC-32尤因肉瘤细胞中，通过免疫荧光染色定量出的γ组织蛋白H2AX(γ-H2AX)水平。该值是由γ-H2AX-阳性细胞数目/高倍视野(highpowerfield)表示。误差棒代表标准偏差；图1B是直方图，其显示出在TC-71尤因肉瘤细胞中通过免疫荧光染色定量出的γ-H2AX水平。该处理及值是如在上述图1A的图例中所描述的。误差棒代表标准偏差；图2A是直方图，其显示出在未经处理(c)或经甲福明(met)、伊马替尼(ima)或二者(ima+met)处理达所指示出的时间的TC-32细胞中的γ-H2AX的相对表达。该值是通过蛋白质印迹(Westernblot)确定的相对γ-H2AX表达。该药物处理是如在上述图1A的图例中所描述的。误差棒代表标准偏差；图2B是直方图，其显示出在以甲福明、伊马替尼或二者处理达所指示出的时间的TC-71细胞中的γ-H2AX的相对表达。该值及药物处理是如在上述图2A的图例中所描述的。误差棒代表标准偏差；图3A是带有TC-32细胞肿瘤的小鼠的生物发光对处理(治疗，treatment)天数的图示。这些小鼠如下处理：媒介物(vehicle)、150mg/kg甲福明(met)、50mg/kg伊马替尼(ima)及相同剂量的甲福明加伊马替尼(ima+met)。值为光子/秒/小鼠。误差棒代表标准偏差；图3B是带有TC-71细胞肿瘤的小鼠的生物发光对处理天数的图示。处理是如在上述图3A的图例中所描述的。误差棒代表标准偏差；图4A是显示出细胞凋亡水平的直方图，其是由在从带有TC-32细胞肿瘤的小鼠获得的肿瘤组织中的末端脱氧核苷酸转移酶(terminaldeoxynucleotidyltransferase)dUTP缺口末端标记(dUTPnickendlabeling)(TUNEL)-阳性细胞的数目表示。该小鼠是如在上述图3A的图例中所描述那样处理。值是由TUNEL-阳性细胞数目/高倍视野表示。误差棒代表标准偏差；及图4B是直方图，其显示出在从带有TC-71细胞肿瘤的小鼠获得的肿瘤组织中的细胞凋亡水平。该小鼠是如在上述图3A的图例中所描述那样处理。值是由TUNEL-阳性细胞数目/高倍视野表示。误差棒代表标准偏差。详述如上述提及，本专利技术包括一种用于治疗癌的方法。该方法包括将有效量的酪氨酸激酶抑制剂及有效量的双胍化合物给药至具有肉瘤的对象。该酪氨酸激酶抑制剂可以是伊马替尼、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、奎扎替尼(quizartinib)、喹诺兰尼(crenolanib)或索拉非尼(sorafenib)。在特别的实施方案中，该酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼。该双胍化合物可以是但是不限于白乐君(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)或甲福明。在特定方法中，该双胍化合物是甲福明。在特别的实施例中，前述描述的方法还包括给药二种不同的酪氨酸激酶抑制剂。该二种不同的酪氨酸激酶抑制剂可选自例如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、奎扎替尼、crenolanib及索拉非尼。在不同实施例中，该方法包括给药二种不同的双胍化合物。示例性方法包括给药二种不同选自白乐君、氯丙胍及甲福明的双胍化合物。该方法可进一步包括给药与上述讨论的酪氨酸激酶抑制剂不同的化疗剂。可以与该酪氨酸激酶抑制剂及双胍化合物一起给药的示例性化疗剂有环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、5-氟尿嘧啶、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、表柔比星(epirubicin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、长春瑞滨(vinorelbine)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊沙匹隆(isabepilone)、艾瑞布林(eribulin)、拉帕替尼(lapatinib)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥(nitrogenmustard)、硫芥(sulfurmustard)、四硝酸铂(platintetranitrate)、长春碱、依托泊苷(etoposide)、喜树碱及拓扑异构酶抑制剂。也可以给药这些化疗剂的组合。在所述方法的范围内还包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗肉瘤的方法，所述方法包括将有效量的第一酪氨酸激酶抑制剂及有效量的第一双胍化合物给药至具有肉瘤的对象。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.24 US 62/209,197;2015.08.25 US 62/209,6451.一种用于治疗肉瘤的方法，所述方法包括将有效量的第一酪氨酸激酶抑制剂及有效量的第一双胍化合物给药至具有肉瘤的对象。2.如权利要求1的方法，其中所述第一双胍化合物是甲福明。3.如权利要求1的方法，其中所述第一酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、奎扎替尼、喹诺兰尼或索拉非尼。4.如权利要求2的方法，其中所述第一酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼。5.如权利要求1的方法，还包括给药与所述第一酪氨酸激酶抑制剂不同的第二酪氨酸激酶抑制剂或与所述第一双胍化合物不同的第二双胍化合物。6.如权利要求1的方法，还包括给药选自由下列各项所组成的组的化疗剂：环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、多西他赛、紫杉醇、曲妥珠单抗、甲氨蝶呤、表柔比星、顺铂、卡铂、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、米托蒽醌、伊沙匹隆、艾瑞布林、拉帕替尼、卡莫司汀、氮芥、硫芥、四硝酸铂、长春碱、依托泊苷、喜树碱、拓扑异构酶抑制剂及其组合。7.如权利要求1的方法，其中所述癌是尤因肉瘤家族肿瘤。8.一种用于治疗尤因家族肿瘤的方法，所述方法包括：从对象的尤因家族肿瘤获得组织样品；确定当与选自ACTB、B2M、MLH1、PRKDC、XPC、APEX1、ERCC5、MMS19和RAD23A的基因的表达的预定水平相比，在所述样品中所述基因的表达的升高水平；以及将有效量的第一酪氨酸激酶抑制剂及有效量的第一双胍化合物给药至所述对象。9.如权利要求8的方法，其中所述第一双胍化合物是甲福明。10.如权利要求8的方法，其中所述第一酪氨酸激酶抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宏，斯蒂芬·天赐·王，
申请(专利权)人：卫理公会医院研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US