一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法，其是通过施用羧酸酯酶2(CES2)抑制剂，即，橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮进行。本发明专利技术还公开了一种用于治疗癌症的方法，其是通过将化学治疗剂与橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮一起施用。此外，本发明专利技术提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含化学治疗剂和橙皮素、柚皮素或2’,4’‑二羟基查耳酮。
Selective inhibition of the 2 enzyme activity of intestinal carboxylesterase
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性抑制肠羧酸酯酶2酶活性的组合物及方法对相关申请的交叉引用本申请主张2015年8月21日提交的美国临时专利申请序号62/208,225的利益，其内容通过引用完整地结合于此。专利技术背景喜树碱(CPT)衍生出的药物，诸如伊立替康(irinotecan)(CPT-11)，典型地用来治疗实体脑、结肠及肺肿瘤，并且用来治疗顽固形式白血病及淋巴瘤。参见PommierNat.Rev.Cancer，6(10)：789802。CPT-11的抗肿瘤效力受到在施用后约2至4天发生的延迟性腹泻限制。特别对年长者来说，由CPT-11及其他喜树碱衍生出的药物所引发的严重腹泻具有明显的负面医疗结果。腹泻的发病迫使需要减低CPT-11剂量或甚至完全停止治疗直到患者的肠功能返回正常。CPT-11引发腹泻的机制已经是密集研究的目标。CPT-11是一种前药，其由在肝中的羧酸酯酶水解成其治疗活性形式，7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)。SN-38在肝及肠二者中进行进一步代谢，其于此与葡萄糖醛酸缀合而形成无活性化合物，SN-38G。然后，CPT-11、SN-38及SN-38G经由胃肠道在胆汁中消除。在肠中高表达的羧酸酯酶(CES)2以高于其肝同系物，CES1，100倍的效力将CPT-11有效转换成SN-38。该转换造成在肠腔中有高局部浓度的有毒的SN-38，此造成肠上皮细胞损伤及随后腹泻。最近已经鉴别出数种，当与CES1比较时，对抑制CES2显示出高选择性的化合物。参见Stoddard等人，2010，J.Pest.Sci.，35(3)：240-249；Hatfield等人，2011，ExpertOpin.Ther.Pat.，21(8)：1159-117)。但是，这些化合物具有低溶解度及差的医药性质。有需要鉴别出可改善由施用CPT-11来治疗癌症所引发的腹泻的经改良的选择性CES2抑制剂。专利技术概要为了满足上述提出的需求，本专利技术提供一种用于治疗由化学治疗剂所引发的腹泻的方法。该方法包括将治疗有效量的羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至对象。该CES2抑制剂选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基-查耳酮。还公开了一种用于治疗癌症的方法，其是通过将化学治疗剂与选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂一起施用。此外，本专利技术提供一种用于治疗癌症的组合物。该组合物包含化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的CES2抑制剂。在下列附图及说明中提出本专利技术的一或多个实施方案的细节。将从该说明及权利要求明了本专利技术的其他特征、目的及优点。重要的是，在本文中所引用的全部参考文献通过引用完整地结合于此。附图简述下列提出伴随附图的说明，其中：图1A是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对肿瘤生长对天数的绘图。误差杠代表该平均的标准误差(SEM)。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；图1B是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对体重对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；图1C是在以所指示出的方案开始治疗后，荷瘤小鼠的存活对天数的绘图。CPT-11＝伊立替康、HES＝橙皮素、2,4-CHAL＝2’,4’-二羟基查耳酮、NARI＝柚皮素；图2A是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的相对肿瘤生长对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES100＝100mg/kg的橙皮素、HES20＝20mg/kg的橙皮素；图2B是在以所指示出的方案开始治疗后，在荷瘤小鼠中的体重改变百分比对天数的绘图。误差杠代表SEM。CPT-11＝伊立替康、HES100＝100mg/kg的橙皮素、HES20＝20mg/kg的橙皮素；及图2C是在以所指示出的方案开始治疗后，荷瘤小鼠的存活对天数的绘图。CPT-11＝伊立替康、HES100＝100mg/kg的橙皮素、HES20＝20mg/kg的橙皮素。详述如上述提及，本专利技术公开了一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法。该化学治疗剂可以是例如通过CES2的酶活性在肠中提供毒性的任何药剂。例如，该化学治疗剂可以是喜树碱类似物。更具体地，该喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康(topotecan)、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。备选地，该化学治疗剂可以是卡培他滨(capecitabine)；或LY2334737，一种吉西他宾(gemcitabine)的前药。该方法需要施用有效量的选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂。在该方法的特别实施方案中，该化学治疗剂是伊立替康并且该CES2抑制剂是橙皮素。上述方法可进一步包括施用止吐剂、抗蠕动剂或这些药剂的组合。可在该方法中施用的止吐剂包括，但不限于，5-羟色胺-3受体拮抗剂(例如，多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)及格拉司琼(granisetron))、多巴胺拮抗剂(例如，多潘立酮(domperidone)及奥氮平(olanzapine))、神经激肽-1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦(aprepitant))、抗组胺药(例如，苯海拉明)、大麻素、苯并二氮杂抗副交感神经剂及类固醇。可使用在本专利技术的方法中的抗蠕动剂(anti-motilityagent)可例如有洛哌丁胺(loperamide)、地芬诺酯(diphenoxylate)、鸦片樟脑酊(paregorictinctureofopium)、可待因(codeine)及吗啡。在一个实例中，一起施用CES2抑制剂与洛哌丁胺。在另一个实例中，一起施用CES2抑制剂与多拉司琼。上述提出的方法可包括施用二种不同的CES2抑制剂。该二种不同的CES2抑制剂可都选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮。例如，可共施用橙皮素与2’,4’-二羟基查耳酮。备选地，可一起施用选自橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮的CES2抑制剂和细菌β葡糖醛酸糖苷酶(β-GUS)抑制剂。不受限于理论，据信抑制β-GUS在肠道微生物群中的活性可阻碍从SN-38G移除葡糖苷酸基团，因此防止在肠中形成细胞毒性SN-38。示例性β-GUS抑制剂包括阿莫沙平(amoxapine)、甲氟喹(mefloquine)、尼亚拉胺(nialamide)、异卡波肼(isocarboxazid)及苯乙肼。参见Ahmad等人的2012，J.Biomol.Screen.17：957-965。在特定实例中，一起施用橙皮素与阿莫沙平。如前述提出，还提供一种使用化学治疗剂与CES2抑制剂来治疗癌症的方法。在此方法中，所施用的化学治疗剂可以是喜树碱类似物。更具体地，该喜树碱类似物可以是伊立替康、托泊替康、SN-38、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38及经PEG-环糊精囊封的SN-38。在此方法中，所施用的CES2抑制剂可以是橙皮素本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法，该方法包括鉴别需要治疗的对象以及将治疗有效量的选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’‑二羟基查耳酮组成的组的第一羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至该对象。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.21 US 62/208,2251.一种用于治疗由化学治疗剂引发的腹泻的方法，该方法包括鉴别需要治疗的对象以及将治疗有效量的选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的第一羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至该对象。2.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。3.权利要求2的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。4.权利要求3的方法，还包括施用止吐剂、抗蠕动剂或其组合。5.权利要求1的方法，其中所述第一CES2抑制剂是橙皮素。6.权利要求5的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。7.权利要求6的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、SN-38、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。8.权利要求7的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康。9.权利要求8的方法，还包括施用止吐剂、抗蠕动剂或其组合。10.权利要求1的方法，还包括施用和所述第一CES2抑制剂不同的第二CES2抑制剂。11.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的对象以及将治疗有效量的化学治疗剂和选自由橙皮素、柚皮素及2’,4’-二羟基查耳酮组成的组的羧酸酯酶2(CES2)抑制剂施用至该对象。12.权利要求11的方法，其中所述化学治疗剂是喜树碱类似物。13.权利要求12的方法，其中所述喜树碱类似物是伊立替康、托泊替康、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)、经脂质体囊封的SN-38、经聚乙二醇缀合的SN-38、经PEG-聚谷氨酸胶束囊封的SN-38或经PEG-环糊精囊封的SN-38。14.权利要求13的方法，其中所述喜树碱类似物是通过输注施用并且所述CES2抑制剂是口服施...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔韧，赵宏，斯蒂芬·天赐·王，
申请(专利权)人：卫理公会医院研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US
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