长效药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染的长效药物组合物或其药学上可接受的盐。

Long-acting pharmaceutical composition

The present invention relates to long-acting pharmaceutical compositions or pharmaceutically acceptable salts for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus (HIV) infection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效药物组合物相关专利和专利申请的交叉引用这是一个专利合作条约申请，并且要求于2014年9月26日提交的美国临时专利申请No.62/055,779的权益，该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及长效肠胃外（LAP）制剂以及使用该制剂治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的方法。
技术介绍
目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。到目前为止，已经显示许多批准的药物大大增加了患者的存活。然而，被称为高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）的治疗方案通常是复杂的，因为必须向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。此类方案通常需要频繁施用高剂量的多种药物以维持有效的药物血浆水平。因此，规定的治疗可能需要摄取多种和/或大剂量形式，这可能导致患者依从性降低，进而导致药物效力降低和HIV的多种药物抗性菌株的发展。因此，尽管HAART对患者存活具有积极影响，但药物有效性和耐药性问题仍然可能发生，有时伴有致命的后果。多药耐药（MDR）HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果，并且必须用新的药物方案（称为补救治疗）抑制。目前的指南建议补救治疗包括至少两种，优选三种完全活性药物。通常，一线治疗组合三至四种靶向病毒酶逆转录酶（RT）和蛋白酶（PR）的药物。补救治疗的一个选择是施用对耐药分离株保持活性的来自相同机制类型的药物的不同组合。然而，该方法的选择通常是有限的，因为耐药突变常常赋予对同一类型的不同药物的广泛交叉耐药性。随着融合、进入和整合酶（IN）抑制剂的开发，另外的治疗策略最近变得可用。然而，已经有报道在体外和体内对所有三种新药物类型的耐药性。因此，对HIV-1感染患者的成功治疗（其缓解依从性问题并且对耐药菌株有效）是持续需要的。专利技术概述本专利技术通过将某些HIV抑制剂化合物，包括第一化合物、第二化合物和/或第三化合物，配制成长效肠胃外施用（LAP）组合物，解决了无依从性以及HIV的预防或治疗的问题，所述LAP组合物适合于例如每月一次，每2个月一次，每3个月一次，每6个月一次或每12个月一次的施用。例如，本专利技术的LAP组合物可以包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：（“第一化合物”）或其药学上可接受的盐，结合：具有以下结构的第二化合物（“第二化合物”）：或其药学上可接受的盐，以及任选地，还结合具有以下结构的第三化合物（“第三化合物”）：。在其它实施方案中，所述第一化合物和第二化合物可包含其异构体形式，其中本专利技术提供长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐的LAP药物组合物。在本专利技术的第二方面，提供了用于在患有HIV感染的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人施用LAP药物组合物，所述LAP药物组合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐。在本专利技术的第三方面，提供了用于在患有HIV感染的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人施用LAP药物组合物，所述LAP药物组合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐。在本专利技术的第四方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐的LAP药物组合物在HIV药物治疗中的用途。在本专利技术的第五方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗或预防HIV感染的长效肠胃外药物中的用途。在本专利技术的第六方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗或预防HIV感染的长效肠胃外药物中的用途。附图简述图1描绘了在5mg/kg和20mg/kg剂量的LAP大鼠PK研究的第一化合物的LAP平均浓度对时间（小时）的曲线。图2描绘了在2.5mg/kg和5mg/kg剂量的LAP狗PK研究的第一化合物的LAP平均浓度对时间（小时）的曲线。图3描绘了不同药物微粒制剂的LAP大鼠（IM）PK研究的第一化合物的LAP平均浓度对时间（小时）的曲线。专利技术详述由四个蛋白结构域（基质（MA）、衣壳（CA）、核衣壳（NC）和p6）以及两个间隔肽（SP1和SP2）组成的HIVGag多聚蛋白前体（Pr55Gag）代表了新的治疗靶标。虽然Gag多聚蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进程中起核心作用，但是迄今为止还没有抗逆转录病毒药物被批准用于该机制。在大多数细胞类型中，组装发生在质膜处，并且Gag的MA结构域介导了膜的结合。通过未成熟颗粒从细胞出芽来完成组装。伴随着颗粒释放，病毒编码的PR将Gag裂解成四个成熟蛋白结构域，MA、CA、NC和p6，以及两个间隔肽SP1和SP2。PR还裂解了Gag-Pol，释放出病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白酶解加工诱导颗粒内的形态重排，称为成熟。成熟将未成熟的环形颗粒转化为成熟毒粒，该成熟毒粒包含由CA壳组成的致密锥形核，所述CA壳包围与NC络合的病毒RNA基因组以及病毒酶RT和IN。成熟制备病毒以感染新的细胞，并且对于粒子感染力是绝对必要的。贝韦立马（Bevirimat，PA-457）是一种成熟抑制剂，其抑制Gag加工中的最后一步，形成感染性病毒颗粒所需的衣壳-SP1（p25）向衣壳的转化。贝韦立马对耐ART和野生型HIV具有活性，并已显示与所有类别的抗逆转录病毒药物的协同作用。在达到≥20μg/mL的谷底水平并且在Q369、V370或T371处没有任何关键性基线Gag多态性的患者中，贝韦立马将HIV病毒载量平均降低1.3log10/mL。然而，在Q369、V370或T371处具有Gag多态性的贝韦立马使用者显示出的载量降低与在这些位点没有Gag多态性的患者相比显著更低。可以在下列专利申请中找到成熟抑制剂的其他实例：PCT专利申请WO2011/100308，“DerivativesofBetulin”；PCT专利申请PCT/US2012/024288，“NovelAnti-HIVCompoundsandMethodsofUseThereof”；中国PCT申请PCT/CN2011/001302，“CarbonylDerivativesofBetulin”；中国PCT申请PCT/CN2011/001303,“MethyleneDerivativesofBetulin”；中国PCT申请PCT/CN2011/002105和PCT/CN2011/002159，“PropenoateDerivativesofBetulin”；和美国临时申请61/576,448，“DerivativesofBetulin”。随着成熟抑制剂的每次迭代，需要优化多态性分离物优势度并实现最大效力，同时使蛋白质移位（proteinshift）最小化。到目前为止，还没有成熟抑制剂实现了这三种性质的最佳平衡。源自2011年12月16日提交的美国临时申请61/576448的已公开的PCT申请WO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/0557791.一种长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐。2.一种长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐。3.一种长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合：a）具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐，和b）具有以下结构的第三化合物TMC-278：。4.一种长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合a）具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐，和b）具有以下结构的第三化合物：。5.根据权利要求1-4所述的药物组合物，还包含表面活性剂体系。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含表面活性剂的量在约0.1％（w/v）至约3％（w/v）表面活性剂的范围。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含表面活性剂的量在约0.2%（w/v）至约0.4%（w/v）表面活性剂的范围。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含约0.4%（w/v）表面活性剂。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸的脱水山梨糖醇酯（SPAN）、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙烯醇。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的表面活性剂为聚山梨醇酯。11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的表面活性剂为聚山梨醇酯80。12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含泊洛沙姆。13.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含泊洛沙姆338。14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。15.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含泊洛沙姆338和生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。16.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含稳定剂，所述稳定剂选自聚乙二醇、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、多糖、透明质酸、聚乙烯醇（PVA）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的稳定剂为聚乙二醇。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的稳定剂为PEG-3350。19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的稳定剂的量在约1%（w/v）至约5%（w/v）稳定剂的范围。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含约2%（w/v）的稳定剂。21.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含缓冲盐。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的缓冲盐是磷酸盐缓冲盐水。23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述表面活性剂体系包含的缓冲盐浓度为约10mM。24.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物在被包封入微粒中并与表面活性剂体系组合之前为结晶形式。25.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物是无定形微粒形式。26.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物为微粒形式，其中所述第一化合物、第二化合物或第三化合物的微粒尺寸范围为约0.05μm至约100μm。27.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物为微粒形式，其中所述第一化合物、第二化合物或第三化合物的微粒尺寸范围为约0.1μm至约5μm。28.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物包封在聚合物中。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中，所述第一化合物、第二化合物或第三化合物包封在包含聚（乳酸-共-乙醇酸）的聚合物中。30.一种在有需要的受试者中预防或治疗HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的长效肠胃外（LAP）药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：或其药学上可接受的盐，结合具有以下结构的第二化合物：或其药学上可接受的盐。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述施用分开进行，并且每种化合物都在长效肠胃外（LAP）药物组合物中施...

【专利技术属性】
技术研发人员：BA约翰斯，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB