抗胆碱能剂,其制备方法及其作为药物的用途技术

本发明专利技术有关通式（１）抗胆碱能剂其中Ｘ↑［－］和Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３′］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４′］、Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｘ′］等基团具有权利要求和说明书中所给的含义，本发明专利技术也涉及用于制备所述制剂的方法及其作为药物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制造方法及其作为药物的用途的制作方法
本专利技术有关通式1的新 其中X-和A、B、R、R1、R2、R3、R3′、R4、R4′，RX和RX′等基团具有权利要求和说明书中所给的含义，其制备方法以及作为药物的用途。
技术实现思路
本专利技术有关通式1化合物 其中X-具有单个负电荷的阴离子，优选为选自下列中的阴离子 氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根；A和B 可相同或不同，优选为相同，表示-O、-S、-NH、-CH2、-CH＝CH-或-N(C1-C4-烷基)-；R 表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基-、-O-COCF3或卤素；R1或R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其视情况可被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥接；R3、R4、R3和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟 基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；或RX和RX′一起表示一单键或选自下列中的桥接基团-O，-S，-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH(C1-C4-烷基)-、和-C(C1-C4-烷基)2。优选的通式1化合物为其中X-为有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，并表示-O，-S，-NH或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基、其视情况可被羟基、氟、氯或溴取代，或 R1和R2一起表示-C3-C4-亚烷基桥接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一单键或选自下列的桥接基-O，-S，-NH-，和-CH2-。特别优选的通式1化合物为其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，它表示-S或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，优选为甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。根据本专利技术特别重要的通式1化合物为其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，表示-S或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、-CF3、或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢、-CF3、或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接的基-O-。根据本专利技术也优选的为下述通式1化合物，其中 X-表示溴离子；A和B 表示-CH＝CH-；R 表示氢、羟基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。本专利技术是涉及视情况呈个别光学异构体，个别对映异构体的混合物或消旋物形式以及视需要呈其药物可接受的酸加成盐形式的式1化合物。在通式1化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氢时，于各情况中可配置在相对于“-C-R”基的邻位、间位或对位。若R3，R4，R3′和R4′等基中没有一个表示氢时，R3和R3′优选以对位连结且R4和R4′优选以邻位或间位，最好以间位连结。若R3和R4中的一个且R3′和R4′中的一个表示氢，则另一个基在每种情况中优选以间位或对位，最好以对位连结。若R3，R4，R3′和R4′基中没有一个表示氢时，则其中R3，R4，R3′和R4′基具有相同意义的式1化合物为本专利技术特别优选的。根据本专利技术特别重要的为通式1中含有A和B的两环是配置成使得A和B相对于“-C-R”碳的键接分别呈邻位构型。当A和B不表示-CH＝CH-时，此优选构型特别重要。这些化合物对应于通式邻-1 根据本专利技术特别重要的为通式1中A表示-CH＝CH-而B表示-CH＝CH-的化合物。这些化合物对应于通式1′ 根据本专利技术特别重要的为通式1中在氮双环上的酯取代基是呈α构型的化合物。这些化合物对应于通式1-α 根据本专利技术优选的通式1，其中，含有A和B的两环配置成使得A和B相对于“-C-R”碳的键接分别是邻位构型且其中在氮双环基上的酯取代基呈α构型的化合物对应于通式邻1-α 根据本专利技术特别优选的通式1中A表-CH＝CH-而B表-CH＝CH-且其中在氮双环上的酯取代基呈α构型的化合物基对应于通式1′-α 下列化合物为根据本专利技术特别重要的-二苯乙醇酸环丙基茛菪碱(cyclopropyltropine)酯甲基溴化物；-2，2-二苯基丙酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-4，4′-二氟二苯乙醇酸甲基酯环丙基茛菪碱酯甲基溴化物。所用的烷基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子的支链或直链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基可视情况也可缩写为Me，Et，Prop或Bu。除非另有说明，否则丙基和丁基的定义也包括所述基的所有可能的异构物形式。因此例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基和叔丁基等。所用的环烷基，除非另有说明，为具有3到6个碳原子的脂环基。这些为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据本专利技术，环丙基在本专利技术范围内是特别重要。所用的亚烷基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链两键结的烷基桥接。其实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。所用的亚烷基-卤素基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链两键结的烷基桥接，其可被一个，二个或三个，优选二个卤素所取代。据此，除非另有说明，术语亚烷基-OH基表示具有1到4个碳原子的支链或直链的两键结的烷基桥接，其可被羟基一，二或三取代，较佳者单取代。所用的烷氧基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式１化合物　　　　＊＊＊　　１　　　　其中　　　　Ｘ↑［－］为有单个负电荷的阴离子，　　　　Ａ和Ｂ可相同或不同，优选为相同，表示－Ｏ，－Ｓ，－ＮＨ，－ＣＨ↓［２］，－ＣＨ＝ＣＨ，或－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）－；　　　　Ｒ表示氢、羟基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－卤素、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－卤素、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－ＯＨ、－ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、－Ｏ－ＣＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、－Ｏ－ＣＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－卤素、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－亚烷基－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基－、－Ｏ－ＣＯＣＦ↓［３］或卤素；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基，其可视情况被－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、羟基或卤素取代；　　　　或　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］－亚烷基桥接；　　　　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［３′］和Ｒ↑［４′］可相同或不同，表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、－ＣＦ↓［３］、－ＣＨＦ↓［２］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或卤素；　　　　Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｘ′］可相同或不同，表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、－ＣＦ↓［３］、－ＣＨＦ↓［２］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或卤素　　　　或　　　　Ｒ↑［Ｘ］和Ｒ↑［Ｘ′］一起表示一单键或选自下列中的桥接基：－Ｏ、－Ｓ、－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）－、－ＣＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）－和－Ｃ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［２］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治斯佩克，克里斯琴艾克迈耶，萨拜因佩斯特尔，萨拜恩格迈耶，迈克尔P皮珀，斯蒂芬布赖特菲尔德，马赛厄斯格劳尔特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]