本发明专利技术关于通式１的新颖倍他米美类药物，其中Ｒ＃＋［１］是基团（ａ），其中Ｒ＃＋［３］是可被甲氧基任意取代的苄基，Ｒ＃＋［４］为氢或Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］相连结代表－ＣＯ－ＣＨ＃－［２］－ＣＯ－桥接，该桥接的羰基连接到氮，Ｒ＃＋［２］是选自（ｂ）和（ｃ）的基团，其中Ｒ＃＋［５］是二甲氨基，甲氧基或丁氧基，Ｘ是一个氮或碳，如Ｘ是氮则Ｒ＃＋［６］是甲氧苯基或如Ｘ是碳则为一稠合的苯基环同时连结到Ｘ，本发明专利技术也涉及制备所述倍他米美类药物的方法并涉及其作为药物的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,及其作为药物组合物的用途的制作方法
本专利技术关于通式1的新颖倍他米美类 其中R1和R2具有权利要求和说明书中所述的意义，其制备方法以及其作为药物的用途。
技术介绍
倍他米美药物(β-肾上腺素能物质)是由现有技术中已知。其可广泛用于各种治疗应用。为了疾病的药物处置，往往希望制备具有长效持续的药物。通常，要保证在体内长时间达到治疗效果所必要的活性物质浓度，不需要经常重复投药。以较长时间间隔投药活性物质对于患者是很舒适的。本专利技术的目的为制备倍他米美类，其特征为活性持续时间较长，因而能够用于制备具有长效的药物组合物。专利技术详细说明意外地发现，上述目的通过通式1的化合物得到解决。因此，本专利技术是关于通式1的化合物 其中R1表示以下基团 其中R3表示苄基，必要时可被甲氧基取代；R4表示氢或R3和R4一起表示-CO-CH2-O-桥接，该桥接的羰基连接到氮，R2表示选自以下的基团 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X为氮则表示甲氧苯基，或者如X为碳则表示一稠合苯基环并也连结到X。通式1的优选化合物为其中R1表示选自以下的基团， R2是一个选自以下的基团， 和 特别优选的通式1化合物为，其中R1表示一个选自以下的基团， R2表示一个选自以下的基团， 和 根据本专利技术尤其重要的式1的化合物为，其中R1表示以下基团 其中R3和R4一起表示-CO-CH2-O-桥接，其中的羰基连接在氮上，R2表示选自以下的基团， 和 其中，R5表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；X表示氮或碳，R6如X为氮则表示甲氧苯基，或者如X为碳则表示一稠合苯基环，其也连结到X。优选的通式1化合物为其中R1表示 R2表示选自以下一基团， 和 根据本专利技术同样重要的式1化合物为，其中R1表示下基团 其中R3表示苄基，必要时可被甲氧基取代；R4表示氢；R2表示下基团 其中X表示氮或碳，R6如X为氮则表示甲氧苯基，或如X为碳则表示一稠合苯基环，并也连接到X。根据本专利技术尤其重要的为以下式1表示的化合物-1--2-乙醇，-1--2-乙醇，-1--2-乙醇。在根据本专利技术式1的化合物，R1可以表示以下基团 优选为以下基团之一 根据本专利技术式1的化合物中，尤其优选的为其中在上述基团R1的羟基位于氨基取代基的邻位或间位。最好羟基位于氨基的邻位。本专利技术的式1的化合物，视需要可以为个别光学异构体，个别对映异构体或外消旋体的混合物形式，以及游离碱形式或其与药物可接受酸的相应酸的加成盐形式，例如与氢卤酸例如氢氯酸或氢溴酸的酸加成盐，或者与有机酸的加成盐类，如乙酸，草酸，甲酸，二甘醇酸或甲磺酸。上述酸加成盐中，根据本专利技术，优选为氢氯酸，甲磺酸和乙酸的盐。根据本专利技术化合物可按如下所述制备，部分类似于现有技术中已知的步骤(流程1)。 流程1由适当取代的醛2开始，其必要时可以以其水合物形式存在，与胺3进行反应而形成式4的席夫碱(Schiffs base)。从现有技术已知形成席夫碱的方法。这些席夫碱最后经还原而形成本专利技术式1的化合物。这还原反应可以类似于已知的标准方法例如以硼氢化钠形式的金属盐氢化物进行。必要时使用保护基(例如苄基保护基)。其使用和其后的去除为专业人员所熟知。以下所述的合成法实例是用以进一步说明本专利技术。其仅仅作为步骤的实例，以进一步说明本专利技术，并非将本专利技术限制于以下实施例所述。实施例11--2-乙醇 制备席夫碱(式4的化合物)将19.1克(0.058摩尔)-乙二醛水合物添加到加热至70℃的250毫升乙醇和9.6克(0.05摩尔)3-(4-N，N-二甲氨苯基)-2-甲基-2-丙胺的溶液中，并搅拌15分钟。冷却后将析出的晶体吸滤并干燥。产率24克＝理论值的99％；熔点＝201-204℃。还原席夫碱，得到1--2-乙醇将24克席夫碱(0.0495摩尔)悬浮于120毫升乙醇/120毫升二噁烷的混合物中，并在10-20℃于30分钟内与2克NaBH4反应，并搅拌1小时。添加10毫升丙酮后，混合物搅拌30分钟，以300毫升乙酸乙酯稀释，将乙酸乙酯相以约200毫升水清洗二次，以硫酸钠干燥，溶剂真空除去。将醇/丙酮处理残渣，以浓盐酸酸化分离二氢氯化物并吸滤。产率17.5克＝理论值的62.6％；熔点＝180-185℃。裂解保护基，得到标题化合物将3.5克以上得到的苄基化合物(0.0066摩尔)于75毫升甲醇中在常温和常压下添加0.5克Pd/C进行氢化。吸滤除去催化剂，蒸发滤液，过筛并分离析出的晶体。产率2.4克＝理论值的82.8％；熔点＝216-218℃(氢氯化物)。实施例21--2-乙醇 类似实施例1的方法制备标题化合物。熔点＝189-190℃(甲磺酸盐)。实施例31--2-乙醇 按类似于实施例1的方法制备标题化合物。熔点＝154-155℃(乙酸盐)。实施例41--2-乙醇 按类似于实施例1的方法制备标题化合物。熔点＝202-205℃(氢氯化物)。实施例51--2-{4--2-甲基-2-丁氨基}乙醇 按类似于实施例1的方法制备标题化合物。熔点＝175-179℃(氢氯化物)。正如所发现的，通式1化合物的特征为其在治疗领域中的用途范围。尤其应该述及的本专利技术式1化合物的应用，优选可以作为倍他米美的药物活性而使用。这些包括例如治疗支气管哮喘(支气管肌的松弛)，处理COPD的发炎成份，抑制产科中过早发生的宫缩(宫缩抑制)，在心房心室阻隔时恢复心脏的窦性心律(sinusthythmus)，以及矫正心动徐缓心律紊乱(抗心律不齐药剂)，处置循环性休克(血管扩张并提高心-时体积)以及处置搔痒刺激和皮肤发炎。通式1化合物可以单独使用或与其它本专利技术式1的活性物质组合使用。必要时，通式1化合物也可以与其它药物活性物质组合使用。这里尤其涉及抗胆碱能物，必要时的其它倍他米美类药物，抗过敏剂，PAF拮抗剂，白三烯拮抗剂和类甾醇类以及其活性物质的组合物。可以述及的抗胆碱能物的实例包括异丙基阿托品(ipratropium)溴化物，溴乙东莨菪碱(oxitropium)溴化物，特别是替沃托品(tiotropium)溴化物。除本专利技术化合物外还含有替沃托品(tiotropium)溴化物作为另一活性物质的药剂组合物是尤其优选。这组合物在处置气喘或COPD时，尤为重要，特别是COPD。式1化合物给药的适当使用方式包括例如片剂，胶囊，栓剂，液剂等等。药物活性化合物含量应该是组合物总量的0.05至90重量％(优选0.1至50重量％)范围内。例如，合适的片剂可通过混合活性物质与已知赋形剂而制得，例如如碳酸钙，磷酸钙或乳糖的惰性稀释剂，如玉米淀粉或藻酸的崩解剂，如淀粉或明胶的粘合剂，如硬脂酸镁或滑石的润滑剂和/或用以延迟释放用的制剂，如羧甲基纤维素，苯二甲酸纤维素乙酸酯，或聚乙酸乙烯酯。片剂也可以包括多层。糖衣片剂可通过以正常用于片剂涂层的物质涂布类似片剂制得的核心而制备，例如可力酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或蔗糖。为了达到延迟释放或避免不相容性，核心也可以由多层组成。片剂涂层同样可由多层组成以达到延迟释放，其中也能使用上述用于片剂的赋形剂。本专利技术活性物质或活性物质组合物的糖浆可另外含有甜化剂，如糖精，环己烷氨磺酸盐，甘油或糖类及增味剂，例如香精或如香草或柑橘萃取物。另外也可本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式１的化合物＊＊＊ １其中Ｒ↑［１］表示基团：＊＊＊；其中Ｒ↑［３］表示苄基，必要时可被甲氧基取代；Ｒ↑［４］表示氢或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起表示－ＣＯ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－桥接，桥接中的羰基连接到氮上 ，Ｒ↑［２］表示选自下述基团：＊＊＊和＊＊＊；其中，Ｒ↑［５］表示二甲氨基，甲氧基或丁氧基；Ｘ表示氮或碳，Ｒ↑［６］如Ｘ为氮则表示甲氧苯基，或者如Ｘ为碳则表示一稠合苯基环，它也连接到Ｘ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特施罗姆，亚历山大沃兰德，卡尔海因茨博曾格，赫曼肖伦伯格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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