包含格拉默或其药用盐的储药系统技术方案

本发明专利技术提供了包含治疗有效量的格拉默的长效胃肠道外药物组合物。尤其是，本发明专利技术提供了长效药物组合物，该组合物包含治疗有效量的储药形式的醋酸格拉默，其适合于在医疗上可接受的位置给予对其需要的主体。上述储药形式适合于皮下或肌内植入或注射。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及醋酸格拉默(glatiramer acetate)和格拉默(glatiramer)的其它药用盐的长效剂型。特别优选的是用于醋酸格拉默的延长释放的储药系统(depot system)和其它可植入系统。
技术介绍
醋酸格拉默共聚物-1，还称作醋酸格拉默并以商标Copaxone 销售，包含多肽的醋酸盐，上述多肽含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。氨基酸的平均摩尔分数分别为O. 141,0. 427,0. 095和O. 338，并且共聚物-I的平均分子量为4，700至11，000道尔顿。化学上，醋酸格拉默是指定的L-谷氨酸聚合物，并具有L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸，醋 酸(盐)。它的结构式是(Glu, Ala, Lys, Tyr) xCH3C00H (C5H9NOiC3H7NO2-C6H14N2O2-C9H11NO3)XC2H4O2 [CAS-147245-92-9]，大约比率为 Glu14Ala43Tyr10Lyz34X (CH3COOH) 20。 Copaxone咒是澄清、无色至微黄色、无菌、非致热溶液，用于皮下注射。每毫升包含20mg醋酸格拉默和40mg甘露醇。溶液的pH范围大约为5. 5至7. O。作用机制醋酸格拉默是无规聚合物(平均分子质量为6. 4kD)，包括4种在髓磷脂碱性蛋白中发现的氨基酸。醋酸格拉默的作用机制是未知的，虽然已出现这种共聚物的ー些重要的免疫学特性。给予共聚物-I会使T细胞群体从促炎Thl细胞移动到调节Th2细胞，其抑制炎性反应(FDA Copaxone 标签)。鉴于它与髓磷脂碱性蛋白的相似性，共聚物-I还可以作为诱饵，来转移相对于髓磷脂的自身免疫反应。然而，至少在治疗的早期，血脑屏障的完整性并不受到共聚物-I的明显影响。共聚物-1是非自身抗原，已证明其可以抑制由各种致脑炎因子(包括小鼠脊髄匀浆(MSCH))诱导的实验性变应性脑脊髄炎(EAE)，其包括髓磷脂抗原，如髓磷脂碱性蛋白(MBP) (Sela M et al. ,Bull Inst Pasteur(1990)88 303-314)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum D et al. , J Neuroimmunol (1996) 64 209-217)和在各种物种中的髓憐脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG) (Ben-Nun A et al. , J Neurol (1996) 243 (Suppl 1)S14_S22)。EAE是多发性硬化症的接受模型。已证明，当皮下、腹腔内、静脉内或肌内注射时，共聚物-1是活性的(Teitelbaum D et al. ,Eur J Tmmunol (1971)I 242-248;Teitelbaum D et al. , EurJ Immunol (1973) 3273-279)。在III期临床试验中，发现，每日皮下注射共聚物-1会放慢无能的进展并降低加剧-缓解多发性硬化症的复发率(Johnson KP, Neurology(1995) 165-70 ;www. copaxone. com)。共聚物-1治疗目前限于姆日皮下给予。在US6，214，791中披露了通过摄入或吸入共聚物-I来进行治疗，但还未表明这些给予途径在人患者中可以获得临床疗效。疗效在患有复发-缓解多发性硬化症(RR MS)的患者中支持醋酸格拉默在降低复发频率方面的有效性的证据来自两项安慰剂对照试验，其均使用20mg/天的醋酸格拉默剂量。在RR MS的安慰剂对照试验中没有研究其它剂量或剂量方案(www. copaxone. com)。认可的20mg剂量和40mg剂量的比较试验表明，在这些剂量之间疗效没有显着性差异(The 9006trial; Cohen JA et al. , Neurology (2007) 68 939-944)。醋酸格拉默的各种临床试验正在进行中。这些临床试验包括用较高剂量的醋酸格拉默进行的研究(40mg - FORTE研究)；对临床孤立性综合征患者进行的研究(PreCISe研究)；以及许多组合和诱导方案，其中和另ー种活性产物一起或在其以后给予醋酸格拉默。副作用 目前，多发性硬化症的所有特别认可的治疗涉及活性物质的自我注射。经常观察到的注射部位问题包括刺激、超敏感性、炎症、疼痛和甚至坏死(在干扰素Iβ治疗的情况下)以及低水平的患者依从性。副作用通常包括在注射部位的团块(注射部位反应)、疼痛、发热、和寒战。这些副作用的特性通常是温和的。偶尔在注射以后数分钟发生反应，其中存在潮红、呼吸短促、焦虑和快速心搏。这些副作用在30分钟内减退。随着时间的推移，可以在注射部位发展可见凹痕，这是由于脂肪组织的局部破坏，称作皮下脂肪萎縮。因而，期望ー种可替换的给予方法。按照FDA的处方标注，已报道了醋酸格拉默的更严重的副作用，它们包括对身体的心血管系统、消化系统(包括肝脏)、造血及淋巴系统、肌肉骨骼系统、神经系统、呼吸系统、特殊感官(尤其是眼)、泌尿生殖系统的严重的副作用；还报道了代谢和营养障碍；然而，还没有明确建立在醋酸格拉默和这些不利影响之间的联系(FDA Copaxonel財示签)。储药系统(depotsystem)通过静脉内(IV)、肌内(IM)、或皮下(SC)注射的胃肠道外途径是递送较小和较大分子量药物的最常见和最有效的形式。然而，起因于针扎的疼痛、不适和不方便使得这种药物递送方式成为患者最少优选的。因而，可以在最低限度減少注射总数的任何药物递送技术是优选的。在实践中，可以通过使用可注射的储药制剂来减小给予药物的频率，上述储药制剂能够以缓慢但可预见的方式来释放药物，因而可以改善依从性。对于大多数药物，取决于剂量，可以减小注射频率从每日一次到毎月一次或两次或甚至更长时间出个月)。除改善患者舒适度以外，通过消除高峰和低谷，储药制剂的药性的较小频繁注射可以缓和血浆浓度-时间曲线。血浆分布的上述缓和有可能在大多数情况下不仅提高治疗效果，而且可以减少任何不需要的事件，如免疫原性等(经常伴随较大分子量药物)。微颗粒、植入物和凝胶是在实践中使用的可生物降解聚合物装置的最常见形式，用于延长药物在体内的释放。在注射以前立刻将微颗粒悬浮在水介质中，并且可以在悬浮液中加载多达40%固体。借助于处于干燥状态的特殊针而不需要水介质，来将植入物/棒剂型递送到SC/IM组织。棒/植入物的这种特点便于递送较高质量的剂型以及药物含量。另外，在棒/植入物中，最初爆发的问题被最小化，这是由于和微颗粒相比，植入物的小得多的面积。除可生物降解系统之外，还有不可生物降解植入物和可以佩戴在体外的输注泵。不可生物降解植入物需要医生的访问不仅为了将装置植入SC/頂组织，而且为了在药物释放期以后除去它们。包含微颗粒制剂的可注射组合物特别容易出现问题。和在其它类型的可注射悬浮液中的O. 5-5%固体相比，微颗粒悬浮液可以包含多达40%的固体。另外，和建议用于IM或SC给予的小于5μπι的颗粒尺寸相比，在可注射储药产品中所使用的微颗粒的尺寸高达约250 μ m(平均60-100 μ m)。更高浓度的固体、以及更大的固体颗粒尺寸需要更大尺寸的针(约18-21号规格)来注射。总之，尽管很少使用较大的和不舒服本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.04 US 61/291,9281.一种长效胃肠道外药物组合物，包含治疗有效量的格拉默的药用盐。2.一种长效药物组合物，包括治疗有效量的储药形式的格拉默的药用盐，所述储药形式适合于在医疗上可接受的位置植入对其需要的主体。3.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，所述格拉默的药用盐是醋酸格拉默。4.根据权利要求I或2所述的药物组合物，适合于皮下或肌内植入。5.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，所述格拉默包含L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、和L-酪氨酸，摩尔比率为约0. 14谷氨酸、约0. 43丙氨酸、约0. 10酪氨酸和约0. 33赖氨酸。6.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，所述格拉默包含约15至约100个氨基酸。7.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，所述格拉默的药用盐的剂量为约20至约750mg范围。8.根据权利要求I或2所述的药物组合物，进一步包含药用可生物降解或不可生物降解载体。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述载体选自PLGA、PLA、PGA、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯、聚链烷酸酐、明胶、胶原、氧化纤维素、和聚磷腈。10.根据权利要求I或2所述的药物组合物，具有通过水包油包水双重乳化工艺制备的微颗粒的形式。11.根据权利要求I或2所述的药物组合物，包含内部水相，所述内部水相包含治疗有效量的格拉默的药用盐；水不混溶的聚合物相，所述水不混溶的聚合物相包含可生物降解或不可生物降解聚合物；以及外部水相。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述水不混溶的聚合物相包含选自PLA和PLGA的可生物降解聚合物。13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述外部水相包含表面活性剂，所述表面活性剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物和纤维素酯。14.根据权利要求I或2所述的药物组合物，适合于每周一次至每6个月一次的给药时间表。15.根据权利要求14所述的药物组合物，适合于每2周一次至每月一次的给药时间表。16.根据权利要求I或2所述的药物组合物，具有以下形式可生物降解微球体、不可生物降解微球体、任何适宜几何形状的植入物、可植入棒、可植入胶囊、可植入环、或延长释放凝胶或易侵蚀基质。17.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其中，相对于醋酸格拉默的市售每日注射剂型，所述组合物提供相同或更好的疗效，在局部和/或全身水平，副作用的发生率降低和/或副作用的严重性降低。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，与大致相同剂量的醋酸格拉默的立即释放剂型相比，所述组合物提供格拉默在主体中的延长释放或延长作用。19.一种用于治疗多发性硬化症的方法，其中，通过胃肠道外给予根据权利要求I所述的长效药物组合物。20.一种用于治疗多发性硬化症的方法，包括以下步骤将根据权利要求2所述的长效药物组合物植入对其需要的主体。21.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃胡德·马罗姆，塞·鲁比诺夫，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：发明
国别省市：