用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统技术方案

本发明专利技术提供了用于治疗或改善原发性进展型多发性硬化症(PPMS)或继发性进展型多发性硬化症(SPMS)以及相关的症状的方法，该方法通过施用或植入包含格拉替雷盐，诸如醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂。

Gratire repository system for the treatment of progressive forms of multiple sclerosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统专利
本专利技术涉及用于醋酸格拉替雷或格拉替雷的其他药学上可接受的盐的延长释放的储库制剂和其他可植入系统，所述储库制剂和其他可植入系统用于治疗原发性进展型多发性硬化症(PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(SPMS)。专利技术背景共聚物-1，也被称为醋酸格拉替雷(GA)并且以商品名销售，包含四种氨基酸的无规共聚物的醋酸盐，所述四种氨基酸即L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。醋酸格拉替雷是合成多肽的混合物的醋酸盐，每种合成多肽基本上由四种天然存在的氨基酸组成：分别具有0.141、0.427、0.095和0.338的平均摩尔分数的L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。醋酸格拉替雷的平均分子量是5000-9000道尔顿。醋酸格拉替雷在USA作为销售，指示用于降低具有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的患者中的复发的频率。从1996年以来，已经被批准以通过每日皮下注射施用20mg的剂量用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。从2014年以来，还已经被批准通过间隔至少48小时进行的每周三次注射施用40mg的剂量。与以20mg剂量每日施用相比，后一剂量和方案将每年的注射次数减少了约200次，同时维持相同的效力。每天的治疗和每周三次的治疗涉及自行注射活性物质。经常观察到的注射部位问题包括刺激、超敏反应、炎症、疼痛和甚至坏死(在干扰素1β治疗的情况下)以及随之而来的患者依从性问题。副作用通常包括在注射部位处的肿块(注射部位反应)、疼痛、发热和寒战。通常这些副作用是性质温和的。偶尔地，反应在注射后几分钟出现，其中存在潮红、呼吸急促、焦虑和心跳急促。这些副作用在三十分钟内消退。随着时间的推移，由于脂肪组织的局部破坏，在注射部位处可能形成被称为脂肪萎缩的可见的凹陷。因此，一种替代的施用方法是合意的。根据FDA的处方标签，已经报道了醋酸格拉替雷的几种严重的副作用，这些副作用包括对身体的心血管系统、消化系统(包括肝脏)、血液系统和淋巴系统、肌肉骨骼系统、神经系统、呼吸系统、特殊感官(特别是眼睛)、泌尿生殖系统的严重的副作用；还已经报道了代谢和营养失调；然而，尚未明确地建立醋酸格拉替雷和这些不良事件之间的联系(FDA标签)。通过静脉内注射(IV)、肌肉内注射(IM)或皮下注射(SC)的肠胃外途径是小分子量药物和大分子量药物最常见和有效的递送形式。然而，由于针刺引起的疼痛、不适和不便使得这种药物递送模式最不受患者欢迎。因此，可以最低限度(ataminimum)减少注射总数的任何药物递送技术是优选的。在实践中，药物给药的频率的这样的降低可以通过使用能够以缓慢但可预测的方式释放药物的可注射的储库制剂来实现，并且因此提高依从性。对于大多数药物，取决于剂量，将注射频率从每天减少到每月或甚至更长时间(6个月)一次或两次可以是可能的。除了改善患者舒适性之外，呈储库制剂的形式的药物的较低频率注射已经示出减少不希望的事件，诸如通常与大分子量药物有关的免疫原性等。微粒、植入物和凝胶是在实践中用于延长药物在身体中释放的生物可降解的聚合物装置的最常见的形式。微粒在注射前被悬浮在水性介质中，并且人们可以在悬浮液中装载多达40％的固体。植入物/棒制剂在干燥状态借助专门的针被递送至SC/IM组织，而不需要水性介质。棒/植入物的这种特征允许递送更高质量的制剂以及药物含量。此外，在棒/植入物中，由于与微粒相比植入物的面积小得多，初始突释问题被最小化。除了生物可降解的系统之外，存在生物不可降解的植入物和可以戴在体外的输注泵。生物不可降解的植入物需要医生的访问，不仅为了将装置植入到SC/IM组织中，而且为了在药物释放时间段后去除它们。包含微粒制品的可注射的组合物特别地容易出现问题。与其他类型的可注射的悬浮液中的0.5％-5％固体相比，微粒悬浮液可以包含多达40％的固体。此外，与推荐用于IM或SC施用的小于5μm的粒径相比，在可注射的储库产品中使用的微粒的尺寸范围高达约250μm(平均，60μm-100μm)。较高的固体浓度以及较大的固体粒径需要较大尺寸的针(约18-21号)用于注射。总的来说，尽管不频繁使用较大并且不舒服的针，但比起更频繁的施用方案(诸如用较小的针每天药物注射或每周三次药物注射)，患者仍然偏好相当更低频率施用的剂型。生物可降解的聚乳酸(PLA)的聚酯和被称为聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的丙交酯和乙交酯的共聚物是在生物可降解的剂型中使用的最常见的聚合物。PLA是疏水性分子，并且因为存在更多亲水性乙交酯基团，PLGA比PLA更快地降解。这些生物相容性聚合物经历酯键的随机的、非酶促的、水解性裂解以形成是身体中的正常代谢化合物的乳酸和乙醇酸。可再吸收缝线、夹子和植入物是对这些聚合物最早的应用。南方研究所(SouthernResearchInstitute)在1970年开发了第一种合成的、可再吸收缝线描述PLGA聚合物在持续释放剂型中的使用的第一个专利出现在1973年(US3,773,919)。如今，PLGA聚合物从多家供应商商购可得。除了PLGA和PLA之外，天然纤维素聚合物诸如淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖和非PLGA合成聚合物也正在被探索作为这样的系统中的生物可降解的聚合物。属于本专利技术人中的一些的美国专利8,377,885和8,796,226涉及包含醋酸格拉替雷的呈储库形式的长效药物组合物。Ocrelizumab(OCREVUSTM)是一种人源化抗CD20单克隆抗体，其在2016年被美国食品和药物管理局(FDA)授予用于PPMS的突破性治疗指定方案(BreakthroughTherapyDesignation)。Ocrelizumab在2017年被FDA批准作为用于多发性硬化症的治疗，并且它是用于PPMS的第一种FDA批准的药物。Ocrelizumab通过静脉内输注来施用。迄今为止，没有商购可得的用于治疗MS患者的醋酸格拉替雷的长效剂型。正进行一项持续的临床试验，以测试GA的储库形式在复发缓解形式的MS中的安全性和/或效力。对用于进展型形式的MS的治疗选择存在未满足的医学需求。优选地，这样的治疗将以储库制剂施用，以最小化药物递送步骤的频率和相关的副作用。专利技术概述本专利技术提供了一种治疗进展型形式的多发性硬化症(MS)以及相关的症状的方法，该方法包括施用或植入药学上可接受的格拉替雷盐(例如，醋酸格拉替雷)的长效储库制剂。根据多个实施方案，每周一次、每几周一次、每月一次或每几个月一次施用储库制剂。根据另外的实施方案，储库制剂向患者提供10mg-100mg的剂量的格拉替雷的药学上可接受的盐，例如醋酸格拉替雷。现在首次公开了，根据本专利技术的原理的长效药物组合物和储库制剂在原发性进展型多发性硬化症(PPMS)和继发性进展型多发性硬化症(SPMS)患者中提供了治疗效力。还已经出乎意料地发现，根据本专利技术的原理，每几周一次施用10mg-100mg醋酸格拉替雷的储库对PPMS和SPMS患者是有益的。在一个方面中，本专利技术提供了一种使用GA的储库制剂治疗或减轻被诊断为具有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)或继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的患者中的PPMS、SPMS、或者PPMS或SP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或减轻被诊断为具有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)或继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的患者中的PPMS或SPMS或其症状的方法，所述方法包括向所述患者施用或植入持续释放储库制剂的步骤，所述持续释放储库制剂包含治疗有效量的格拉替雷的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.26 US 62/476,7941.一种治疗或减轻被诊断为具有原发性进展型多发性硬化症(PPMS)或继发性进展型多发性硬化症(SPMS)的患者中的PPMS或SPMS或其症状的方法，所述方法包括向所述患者施用或植入持续释放储库制剂的步骤，所述持续释放储库制剂包含治疗有效量的格拉替雷的药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的方法，其中所述患者：(i)已经被诊断为具有PPMS持续至少1年，并且在过去一年中EDSS评分的持续增量≥1；(ii)具有在2和5.5之间，包括2和5.5的EDSS评分(锥体或小脑FS≥2)；(iii)具有以下的记录的历史或存在：如果进行定量测试，脑脊液(CSF)中的寡克隆条带(OCB)多于1，或者如果未进行定量测试，脑脊液(CSF)中OCB+，和/或脑脊液(CSF)中的阳性IgG指数；(iv)具有MRI上的至少1个钆-增强病变和/或在上一年内被记录的MRI上的至少1个钆-增强病变；或(v)(i)至(iv)的任何组合。3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述症状选自由以下组成的组：行走能力受损、腿部无力、腿部僵硬、平衡受损、协调性受损、记忆力受损、认知功能受损、吞咽困难、视力受损、全身疲劳、疼痛、膀胱功能受损、肠功能受损及其任何组合。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中治疗PPMS或SPMS包括：(i)增加与基线或未治疗的对照相比，所述患者距12周确定的疾病进展(CDP)的发作的时间，所述12周确定的疾病进展(CDP)通过扩展残疾状态量表(EDSS)评估；(ii)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的全脑体积变化或皮质体积变化；(iii)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者完成计时25英尺步行(T25FW)测试所需要的时间；(iv)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者完成9孔柱测试(9-HPT)所需要的时间；(v)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的脑中的新的或扩大的T2病变的数目；(vi)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的脑中的T2病变的体积；(vii)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的脑中的新的或扩大的T1病变的数目；(viii)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的脑中的T1病变的体积；(ix)减少与基线或未治疗的对照相比，所述患者的脑中的钆(Gd)病变的数目或体积；(x)降低与基线或未治疗的对照相比，PPMS或SPMS的进展速率；(xi)阻止与基线或未治疗的对照相比，PPMS或SPMS的进一步进展；或(xii)(i)至(xi)的任何组合。5.权利要求4所述的方法，其中所述患者具有<5.5的EDSS评分，并且CDP是所述EDSS评分增加至少1分。6.权利要求4所述的方法，其中所述患者具有5.5-10的EDSS评分，并且CDP是所述EDSS评分增加至少0.5分。7.权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述基线是通过所述储库制剂治疗之前的12周或更长的时间段。8.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤里·达农，纳达夫·布莱希基默尔曼，劳拉·波佩尔，埃胡德·马罗姆，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL