用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法技术

本发明专利技术提供了一种改进的用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述微粒具有低水平的残余有机溶剂特别是二氯甲烷。所述微粒被掺入到储库形式的长效肠胃外药物组合物中，所述长效肠胃外药物组合物适于皮下或肌内植入或注射并可用于治疗多发性硬化。

Method for preparation of granules containing granitire acetate

The present invention provides an improved method for preparing granules containing granitire acetate with low levels of residual organic solvents, in particular dichloromethane. The particles are incorporated into a storage form of a long-acting parenteral drug composition suitable for subcutaneous or intramuscular implantation or injection and for the treatment of multiple sclerosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法专利
本专利技术涉及改进的用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述微粒具有低水平的残余有机溶剂特别是二氯甲烷(DCM)。所述微粒被掺入到储库(depot)形式的长效肠胃外药物组合物中，所述长效肠胃外药物组合物适于皮下或肌内植入或注射，并且长效肠胃外药物组合物可以用于治疗多发性硬化。专利技术背景以商品名出售的醋酸格拉替雷(GA)适于治疗患有复发形式的多发性硬化的患者。醋酸格拉替雷是一种包含髓磷脂碱性蛋白中发现的4种氨基酸的无规聚合物(randompolymer)。醋酸格拉替雷包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的醋酸盐。这些氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量为在5,000道尔顿和9,000道尔顿之间。化学上，醋酸格拉替雷被称为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐。其结构式为(Glu,Ala,Lys,Tyr)xCH3COOH，大致比例为Glu14Ala43Tyr10Lyz34x(CH3COOH)20。被制造为用于皮下注射的溶液。每1mL的溶液包含20mg或40mg的醋酸格拉替雷和40mg的甘露醇。20mg/mL的强度适于每天注射，而40mg/mL的强度适于每周三次注射。副作用通常包括注射部位小结块(lump)(注射部位反应)、疼痛、发热和寒颤。美国专利第8,377,885号和第8,796,226号描述了适于皮下或肌内植入或注射的储库形式的格拉替雷的药学上可接受的盐(包括醋酸格拉替雷)的长效肠胃外组合物。与每天可注射的制剂相比，该长效组合物提供相同或更好的治疗效力，由于降低的施用频率，具有降低的副作用诸如注射部位刺激的发生率和/或严重程度。组合物通过“双重乳化”方法制备。将醋酸格拉替雷的水溶液分散在生物可降解的聚合物(PLGA)在与水不混溶的挥发性有机溶剂中的溶液中。将所得到的“油包水(w/o)乳液”分散在包含表面活性剂的连续外水相(waterphase)中以形成“水包油包水(water-inoil-inwater)(w/o/w)双重乳液”液滴。通过在通风厨中搅拌双重乳液来缓慢蒸发有机溶剂。通过过滤或离心收集所得微粒，用水洗涤并冻干。上述方法中使用的溶剂是卤化烃，特别是氯仿或二氯甲烷，它们充当聚合物的溶剂。然而，由于卤化烃溶剂的全身毒性(generaltoxicity)和可能的致癌活性，最终产物中残余的但可检测到的卤化烃溶剂的存在是不期望的。为了解决这一问题，监管机构对意图用于人类和兽医用途的药物组合物中存在的残余有机溶剂的量施加了限制。本领域对于改进的且可靠的用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法存在需求，所述微粒具有低水平的残余有机溶剂特别是卤化有机溶剂。专利技术概述本专利技术提供了一种改进的用于制备包含醋酸格拉替雷的的微粒的方法，所述微粒具有低水平的残余有机溶剂特别是卤化烃诸如二氯甲烷。出乎意料地，已发现通过改变先前在U.S.8,377,885和U.S.8,796,226中描述的在双重乳化方法中的有机溶剂蒸发步骤，有机溶剂水平可以被降低至监管方(regulatory)可接受的水平(例如，对于二氯甲烷少于约600ppm)。修改所述方法的主要挑战是，尽管方法被修改，但保持微粒的形态、结合百分比和醋酸格拉替雷活性成分的释放曲线不变。现已发现，将真空和/或空气流施加至双重水包油包水双重乳液中产生的产物具有降低的水平的有机溶剂，同时仍保持完整的醋酸格拉替雷微粒。特别地，通过仔细调整混合、空气鼓泡和/或真空强度，得到具有期望形态和治疗特性(例如，药物释放曲线)且同时使有机溶剂的水平最小化至监管方可接受的水平的微粒。例如，对于氯化有机溶剂诸如二氯甲烷(DCM，也可互换地称为亚甲基氯)，根据ICH指南的监管方限值为600ppm。因此，本专利技术提供了一种用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：(a)制备包含醋酸格拉替雷和水的内水相(internalaqueousphase)；(b)制备包含生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物和与水不混溶的挥发性有机溶剂的有机相；(c)制备包含水和表面活性剂的外水相；(d)将在步骤(a)中获得的内水相与在步骤(b)中获得的有机相混合以形成油包水(w/o)乳液；(e)将在步骤(d)中获得的油包水(w/o)乳液与在步骤(c)中获得的外水相混合，以获得水包油包水(w/o/w)双重乳液；(f)通过混合在步骤(e)中获得的水包油包水(w/o/w)双重乳液，并施加气流和/或真空去除有机溶剂；以及(g)干燥以获得醋酸格拉替雷的微粒，该微粒包含少于约1,000ppm的残余有机溶剂。在一个实施方案中，步骤(f)在足以将有机溶剂的水平降低至少于约1,000ppm，优选地少于约600ppm的条件下进行。如本文预期的，本专利技术的方法产生的产物具有降低水平的残余有机溶剂，从而符合监管方施加的限制。在一个实施方案中，微粒包含少于约600ppm的残余有机溶剂，这是根据ICH指南对氯化溶剂诸如DCM的监管方限制。在另一个实施方案中，微粒包含少于约500ppm的残余有机溶剂。在另一个实施方案中，微粒包含少于约250ppm的残余有机溶剂。在又另一个实施方案中，微粒包含少于约100ppm的残余有机溶剂。在其他实施方案中，微粒包含少于约0.1％的残余有机溶剂。在另一个实施方案中，微粒包含少于约0.05％的残余有机溶剂。在又另一个实施方案中，微粒包含少于约0.01％的残余有机溶剂。本专利技术方法中使用的有机溶剂是与水不混溶的且挥发性的。在一些本专利技术的优选的实施方案中，有机溶剂是卤化有机溶剂，诸如卤化烃。在一些本专利技术的优选的实施方案中，氯化烃是二氯甲烷或氯仿，其中每种可能性代表本专利技术的单独的实施方案。在一个特定的实施方案中，本专利技术的方法利用二氯甲烷作为有机溶剂。根据该实施方案，所得微粒包含少于约600ppm，优选地，少于约500ppm，少于约250ppm或少于约100ppm的残余二氯甲烷。溶剂去除步骤(f)包括混合水包油包水(w/o/w)双重乳液和向水包油包水(w/o/w)双重乳液施加空气流和/或真空的组合。如本文描述的，混合、施加空气流和/或真空在不会影响最终产物的完整性(例如，它的形态、GA结合百分比或释放曲线)同时仍然产生具有低水平有机溶剂的产物的合适条件下进行。在一些实施方案中，可以使用均质器将w/o/w双重乳液优选地以至少约2,500转/分钟(RPM)，优选地至少约2,750RPM的速度混合。在一些实施方案中，步骤(f)包括混合w/o/w双重乳液与施加真空的组合。优选地，施加真空持续至少约3小时、或至少约5小时。在其他实施方案中，步骤(f)包括混合w/o/w双重乳液与向w/o/w双重乳液施加压缩空气流以约0.1巴至1巴，优选地，约0.5巴或其间任何值的压强的组合。在又其他实施方案中，如以上描述的，步骤(f)包括混合w/o/w双重乳液同时施加压缩空气流和真空的组合。在溶剂蒸发之后，通过干燥分离醋酸格拉替雷微粒(步骤(g))。在一些实施方案中，该步骤包括将获得的微粒干燥成批次(bulk)或单位剂量制品(preparation)。干燥可以通过本领域内已知的任何本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：a.制备包含醋酸格拉替雷和水的内水相；b.制备包含生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物和与水不混溶的挥发性有机溶剂的有机相；c.制备包含水和表面活性剂的外水相；d.将在步骤(a)中获得的内水相与在步骤(b)中获得的有机相混合以形成油包水(w/o)乳液；e.将在步骤(d)中获得的油包水(w/o)乳液与在步骤(c)中获得的外水相混合，以获得水包油包水(w/o/w)双重乳液；f.通过混合在步骤(e)中获得的所述水包油包水(w/o/w)双重乳液，并施加空气流和/或真空去除有机溶剂；以及g.干燥以获得醋酸格拉替雷的微粒，所述微粒包含少于约1,000ppm的残余有机溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.28 US 62/380,4261.一种用于制备包含醋酸格拉替雷的微粒的方法，所述方法包括以下步骤：a.制备包含醋酸格拉替雷和水的内水相；b.制备包含生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物和与水不混溶的挥发性有机溶剂的有机相；c.制备包含水和表面活性剂的外水相；d.将在步骤(a)中获得的内水相与在步骤(b)中获得的有机相混合以形成油包水(w/o)乳液；e.将在步骤(d)中获得的油包水(w/o)乳液与在步骤(c)中获得的外水相混合，以获得水包油包水(w/o/w)双重乳液；f.通过混合在步骤(e)中获得的所述水包油包水(w/o/w)双重乳液，并施加空气流和/或真空去除有机溶剂；以及g.干燥以获得醋酸格拉替雷的微粒，所述微粒包含少于约1,000ppm的残余有机溶剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述微粒包含少于约600ppm，优选地少于约500ppm、少于约250ppm或少于约100ppm的残余有机溶剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述与水不混溶的挥发性有机溶剂是卤化有机溶剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述卤化有机溶剂是选自由二氯甲烷(DCM)和氯仿组成的组的氯化烃。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氯化有机溶剂是二氯甲烷(DCM)。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述微粒包含少于约600ppm，优选地少于约250ppm，并且更优选地少于约100ppm的残余二氯甲烷(DCM)。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(f)包括将所述w/o/w双重乳液在均质器中以至少约2,500转/分钟(RPM)，优选地至少约2,750RPM的速度混合。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(f)包括向所述w/o/w双重乳液施加真空持续至少约3小时，优选地至少约5小时。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(f)包括将压缩空气流以约0.1巴至1巴，优选地约0.5巴的压强施加至所述w/o/w双重乳液。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(f)包括将压缩空气流和真空的组合施加至所述w/o/w双重乳液。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括过滤或离心步骤(f)的产物以及任选地在干燥步骤(g)之前用水洗涤的步骤。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述干燥步骤(g)包括冻干或冷冻干燥。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物选自由聚(D,L,乳酸)(PLA)、聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯、聚链烷酸酐、明胶、胶原、氧化纤维素和聚磷腈组成的组。14.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳达夫·布莱希基默尔曼，塞·鲁比诺夫，埃胡德·马罗姆，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL