包含醋酸格拉替雷的储库系统技术方案

本发明专利技术提供了用于治疗或改善多发性硬化症(MS)的组合物及其使用方法，所述方法通过对MS患者肌肉内施用包含40mg醋酸格拉替雷的储库制剂治疗或改善多发性硬化症(MS)。

Storage System Containing Gratel Acetate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含醋酸格拉替雷的储库系统专利
本专利技术涉及醋酸格拉替雷和格拉替雷的其他药学上可接受的盐的长效剂型。具体地，本专利技术涉及用于醋酸格拉替雷的延长释放的储库制剂和其它可植入系统。专利技术背景多发性硬化症(MS)是一种慢性的、使人虚弱的中枢神经系统(CNS)的自身免疫疾病。MS疾病活动度可以通过脑部核磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发率和复发的严重程度来监测。存在几种形式的多发性硬化症，包括复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。患有RRMS的患者经历不定时发生的加剧或复发以及缓解期。多种疗法已经被批准用于复发缓解型的多发性硬化症(MS)，包括(醋酸格拉替雷)、(那他珠单抗(natalizumab))、(聚乙二醇干扰素β-1a)和(达利珠单抗(daclizumab))。已经报道了针对这些疗法的各种衡量疗效的方法。一个重要的治疗目标，无疾病活动迹象(NEDA)，已经成为一种新的结果衡量标准(Rotstein等人,JAMANeurol.,2015,Vol.72(2):152-158)。醋酸格拉替雷以商品名销售的、也被称为醋酸格拉替雷(GA)的共聚物-1包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的合成多肽的混合物的醋酸盐。氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量在5,000和9,000道尔顿之间。化学上，醋酸格拉替雷被指定为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的醋酸盐。其结构式为：(Glu,Ala,Lys,Tyr)x·xCH3COOH；(C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3)x·xC2H4O2[CAS-147245-92-9]。是用于皮下注射的澄清的、无色至微黄色、无菌、无热原的溶液。每毫升含有20mg或40mg醋酸格拉替雷和40mg甘露糖醇。溶液的pH范围为约5.5至7.0(完整处方信息(FullPrescribingInformation)，2009年)。被指示用于降低患有RRMS的患者(包括已经经历第一次临床发作且具有符合多发性硬化症的MRI特征的患者)中的复发频率(醋酸格拉替雷注射液，完整处方信息，2016年)。作用机理醋酸格拉替雷的作用机理尚不清楚，尽管这种共聚物已经表现出一些重要的免疫学特性。共聚物-1的施用将T细胞群体从促炎性Th1细胞转移到抑制炎症应答的调节性Th2细胞(FDA标签)。鉴于其与髓鞘碱性蛋白相似，共聚物-1也可以充当诱饵，使针对髓鞘的自身免疫应答转向。然而，至少在治疗的早期阶段，血脑屏障的完整性不明显被共聚物-1影响。共聚物-1是非自身抗原，其已被证明抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)的各种致脑炎剂诱导的实验性变应性脑脊髓炎(experimentalallergicencephalomyelitis)(EAE)，所述小鼠脊髓匀浆(MSCH)包括所有髓鞘抗原，诸如许多物种中的髓鞘碱性蛋白(MBP)(Sela等人,BullInst.Pasteur(1990)88303-314)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum等人,J.Neuroimmunol.(1996)64209-217)和髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun等人,J.Neurol.(1996)243(Suppl.1)S14-S22)。EAE是公认的对于多发性硬化症的模型。在III期临床试验中，发现每日皮下注射共聚物-1延缓残疾的进展并降低恶化-缓解型多发性硬化症(exacerbating-remittingmultiplesclerosis)的复发率(JohnsonKP,Neurology(1995),1,65-70)。共聚物-1疗法目前限于每日皮下施用或每周三次皮下施用。US6,214,791公开了通过摄入或吸入共聚物-1进行治疗，但是这些施用途径在人类患者中还未曾显示出达到临床效力。批准的剂量自1996年以来，已被批准通过每天皮下注射施用20mg的剂量以治疗复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)。自2014年以来，也已被批准40mg的剂量，通过每次注射间隔至少48小时进行的每周三次注射来施用。与每天施用20mg剂量相比，后一剂量和方案使每年的注射次数减少约200次，同时保持相同效力。副作用目前，一些经批准的多发性硬化症的治疗涉及自行注射活性物质。经常观察到的注射部位问题包括刺激、超敏反应、炎症、疼痛和甚至坏死(在干扰素1β治疗的情况中)以及随之而来的患者依从性问题。副作用通常包括在注射部位处的肿块(注射部位反应)、疼痛、发烧和寒战。这些副作用通常性质温和。偶尔地，反应在注射后几分钟出现，其中存在潮红、呼吸急促、焦虑和心跳急促。这些副作用在三十分钟内消退。随着时间的推移，由于脂肪组织的局部破坏，在注射部位可能形成被称为脂肪萎缩的可见的凹陷。因此，期望一种替代的施用方法。根据FDA的处方标签，已经报道了醋酸格拉替雷的几种严重的副作用，这些严重的副作用包括对身体心血管系统、消化系统(包括肝脏)、血液系统和淋巴系统、肌肉骨骼系统、神经系统、呼吸系统、特殊感官(特别是眼睛)、泌尿生殖系统的严重的副作用；还已经报道的是代谢紊乱和营养失调；然而，还没有明确建立醋酸格拉替雷和这些不良作用之间的联系(FDA标签)。储库系统由静脉内注射(IV)、肌肉内注射(IM)或皮下(SC)注射的肠胃外途径是小分子量药物和大分子量药物最常见和有效的递送形式。然而，由于针刺带来的疼痛、不适和不便使得这种药物递送模式最不受患者欢迎。因此，能够最低限度(ataminimum)减少注射总数的任何药物递送技术是优选的。在实践中对药物给药频率的此类降低可以通过使用能够以缓慢但可预测的方式释放药物的可注射储库制剂来实现，并因此提高依从性。对于许多小分子量药物，根据剂量，通过使用储库系统将注射频率从每天减少到每月或甚至更长时间(6个月)一次或两次也许是可能的。对于大分子量药物，并且特别是对于蛋白质或多肽药物，在储库制剂的开发方面几乎没有成功。微粒、植入物和凝胶是在实践中用于延长药物在体内释放的生物可降解的聚合物装置的最常见的形式。微粒在注射前才被悬浮在水性介质中，并且技术人员可以在悬浮液中装载多达40％的固体。植入物/棒制剂在干燥状态借助于专门的针被递送到SC/IM组织，而无需水性介质。棒/植入物的这种特征允许递送更高质量的制剂以及药物含量。此外，在棒/植入物中，由于植入物面积相比于微粒小得多，初始突释问题被最小化。除了生物可降解的系统之外，存在生物不可降解的植入物和可以戴在体外的输液泵。生物不可降解的植入物不仅需要医生将该装置植入SC/IM组织，而且需要医生在药物释放期后移除它们。含有微粒制备物的可注射组合物特别容易出现问题。与其他类型的可注射悬浮液中的0.5％-5％固体相比，微粒悬浮液可能含有多达40％的固体。此外，与对于IM或SC施用推荐的小于5μm的颗粒尺寸相比，可注射的储库产品中使用的微粒的尺寸范围高达约250μm(平均60μm-100μm)。较高的固体浓度以及较大的固体颗粒尺寸需要较大尺寸的针(约18-21号)用于注射。总的来说，尽管较大且不舒服的针头的使用不频繁，但比起使用较小针头每天注射药物，患者仍然本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种减轻患有复发‑缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历第一次临床发作并被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，所述方法包括每2至6周向所述患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案，所述方案足以减轻所述患者的至少一种症状，其中所述症状选自由所述患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.31 US 62/381,5981.一种减轻患有复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的人类患者或已经经历第一次临床发作并被确定处于发展临床上确定的多发性硬化症的高风险的人类患者中的RRMS的至少一种症状的方法，所述方法包括每2至6周向所述患者施用单次肌肉内注射包含40mg剂量的醋酸格拉替雷(GA)的储库制剂的治疗有效方案，所述方案足以减轻所述患者的至少一种症状，其中所述症状选自由所述患者的复发频率、脑部MRI的增强性病变的数量或新病变图像的数量和扩展残疾状态量表(EDSS)评分组成的组。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述储库制剂每4周施用一次。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中减轻症状包括减少复发频率。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中减轻症状包括减少脑部中增强性病变的数量或体积或者新病变的数量。5.根据权利要求4所述的方法，其中减轻症状包括减少所述患者中的脑部萎缩、减少Gd-增强性病变的数量或体积、减少T1-加权的增强性病变的数量或体积或减少新的T2-加权的病变的数量。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中减轻症状包括降低所述患者的EDSS评分。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法至少和每日皮下施用20mgGA或每周三次皮下注射40mgGA一样有效地减轻所述症状。8.根据权利要求1或权利要求7所述的方法，其中所述患者在所述方案开始之前已经接受GA治疗。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂还包含药学上可接受的生物可降解的载体，所述生物可降解的载体选自由聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其任何组合组成的组。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述生物可降解的载体是PLGA。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂为微粒形式，所述微粒包含含有GA的内部水相、含有生物可降解的聚合物或生物不可降解的聚合物的水不混溶的聚合物相和外部水相。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂为微粒形式，所述微粒通过水包油包水(w/o/w)复乳化工艺制备。13.如权利要求12所述的方法，其中所述内部水相包含所述GA。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述水不混溶的聚合物相包含PLGA。15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述外部水相包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨醇酯、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和纤维素酯的表面活性剂。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述储库制剂包含20％至30％的固体。17.根据权利要求9至16中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃胡德·马罗姆，纳达夫·布莱希基默尔曼，尤里·达农，塞·鲁比诺夫，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL