本发明专利技术属于医药技术领域，提供了UFP‑101在抑制心肌细胞β1受体外化和在制备治疗心律失常药物中的应用，UFP‑101预处理能够显著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的发生，从而确定了UFP‑101在制备治疗心律失常药物中的应用。本发明专利技术经实验，结果显示UFP‑101能够显著降低缺血区心肌细胞膜β1受体的表达，产生抑制β1受体过度激活作用，因而能够显著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的发生。另外实验结果显示UFP‑101对心率不产生影响；对血流动力学的影响较小。
Application of UFP-101 in Inhibiting the Externalization of Cardiomyocyte Beta 1 Receptor and Preparing Drugs for Arrhythmia
The invention belongs to the field of medical technology, and provides the application of UFP 101 in inhibiting the extraversion of myocardial cell beta 1 receptor and preparing medicines for treating arrhythmia. UFP 101 preconditioning can significantly reduce the occurrence of arrhythmia at the early stage of acute myocardial ischemia in rats, thereby confirming the application of UFP 101 in preparing medicines for treating arrhythmia. The experimental results show that UFP 101 can significantly reduce the expression of beta 1 receptor in the myocardial cell membrane of the ischemic region and inhibit the over activation of beta 1 receptor, thereby significantly reducing the occurrence of arrhythmia in the early stage of acute myocardial ischemia in rats. In addition, the experimental results showed that UFP 101 had no effect on heart rate, but had little effect on hemodynamics.
【技术实现步骤摘要】
UFP-101在抑制心肌细胞β1受体外化和在制备治疗心律失常药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及UFP-101在抑制心肌细胞β1受体外化和在制备治疗心律失常药物中的应用。
技术介绍
急性心肌梗死后出现严重的缺血性心律失常，包括室性早搏、室性心动过速以及心室颤动等，是引起心源性猝死的重要原因。急性心肌梗死早期伴随交感神经和心脏感觉神经的过度激活，交感神经过度激活一方面可通过释放大量儿茶酚胺作用于心肌细胞β1受体，另一方面可诱导心肌细胞β1受体出现外化，二者共同引起电生理紊乱并导致各种缺血性心律失常发生。与此同时，有研究表明心脏感觉神经激活能够释放大量感觉神经肽包括降钙素基因相关肽、P物质以及孤啡肽等。已经有多项研究证实急性心肌梗死早期，交感神经释放的神经介质与心脏感觉神经所释放的多种神经肽存在相互作用，共同调节心肌损伤以及心律失常(参考文献：WangLL，HanY，GuoZ，etal.Esmololactivatesendogenousneurokininactivityinhibitinginfarction-inducedarrhythmiasinrats：novelmechanismsofanti-arrhythmia［J］.RegulPept，2013，186：116-122.)。孤啡肽是一种由17个氨基酸组成的神经肽，其受体NOP与经典阿片受体具有较高的同源性，但孤啡肽受体信号通路介导的生物学效应与经典阿片受体系统功能大有不同。孤啡肽及其受体广泛分布于全身多个系统、器官和组织，对于疼痛、抑郁以及免疫应答等多种病理生理反应具有调节作用。关于孤啡肽与心血管系统之间的关系，动物实验表明急性心肌缺血可引起心肌、脊髓和胸段背根神经节孤啡肽表达显著增多并且在自发性心绞痛患者的血浆中检测到孤啡肽含量显著升高。而在动物实验中通过将外源性孤啡肽静脉或者侧脑室进行给药时，出现了心率和血压的下降。目前尚不能明确病理条件下产生的内源性孤啡肽与外源性给予的孤啡肽是否具有相同的作用，但是能够肯定孤啡肽受体信号通路与心血管系统之间具有密切的联系。并且我们进一步的研究表明急性心肌缺血后过度释放的内源性孤啡肽能够诱导缺血性心律失常发生(参考文献：HanY，GuoZ，WangLL，etal.Antagonismofendogenousnociceptin/orphaninFQinhibitsinfarction-associatedventriculararrhythmiasviaPKC-dependentmechanisminrats［J］.BrJPharmacol，2013，170（3）：614-623.)。UFP-101[N-(Bn)Gly-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2]是一种特异性的孤啡肽受体拮抗剂，近年来，被广泛应用于研究孤啡肽受体信号通路的各种生物学作用。鉴于孤啡肽受体信号通路在急性心肌缺血过程发挥的作用，使得UFP-101作为缺血性心律失常的潜在治疗手段成为可能。
技术实现思路
本专利技术提供了UFP-101在抑制心肌细胞β1受体外化和在制备治疗心律失常药物中的应用，UFP-101预处理能够显著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的发生，从而确定了UFP-101在制备治疗心律失常药物中的应用。所述的心律失常为急性心肌缺血诱导的室性心律失常，包括室性早搏、室性心动过速以及心室颤动。本专利技术经实验，结果显示UFP-101能够显著降低缺血区心肌细胞膜β1受体的表达，产生抑制β1受体过度激活作用，因而能够显著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的发生。另外实验结果显示UFP-101对心率不产生影响；对血流动力学的影响较小；临床上，抑制β1受体信号通路能够导致心率和血压的下降，对血流动力学有较大的剂量依赖性影响，Ⅱ类抗心律失常药物即β肾上腺素受体阻滞剂在发挥抗心律失常的同时也会引起心率减慢以及血流动力学变化，而本专利技术实验结果表明UFP-101虽然也是通过降低细胞膜β1受体的含量进而抑制β1受体通路的过度激活发挥抗缺血性心律失常作用，但是并没有观察到其对心率有影响，对于心功能的其他指标影响也较轻微。目前临床上使用的抗心律失常药物主要分为以下四类：Ⅰ类：钠通道阻滞药；Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂；Ⅲ类：延长动作电位时程药；Ⅳ类：钙通道阻滞剂。进一步研究发现UFP-101的作用类似于Ⅱ类抗心律失常药物即β肾上腺素受体阻滞剂，主要体现在其能够抑制急性心肌缺血导致的细胞膜β1受体增多，进而抑制β1受体过度激活发挥抑制缺血性心律失常作用。但是，UFP-101对于心率以及血流动力学的影响则与β肾上腺素受体阻滞剂不完全相同，在实验中，并未观察到UFP-101对心率有显著影响。UFP-101和β肾上腺素受体阻滞剂均能够抑制急性心肌缺血早期β1受体通路的过度激活然后发挥抗缺血性心律失常作用，但是β肾上腺素受体阻滞剂却能够通过抑制β1受体通路降低心率、减少心输出量，对于血流动力学以及心功能有较大的抑制作用。但是本实验剂量浓度下的UFP-101对于心率无影响，对于心功能的其他指标（如LVSP和LVEDP）存在短暂的抑制作用，同β肾上腺素受体阻滞剂存在明显的区别。附图说明图1为UFP-101对大鼠心肌缺血前后不同时间段心功能各指标的数据分析图；图2为UFP-101对大鼠心肌缺血后不同时间段心功能各指标与缺血前（基线水平）相比的百分比变化数据统计图，注：与CAO组比较，*P<0.05。图3为UFP-101对大鼠心肌缺血后细胞膜及全细胞组分β1受体表达的影响结果图；图中：A-B：Western-Blot条带图；C：Western-Blot统计图，注：与Sham组比较，aP<0.05,与U+CAO组比较，bP<0.05。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。实施例1：急性心肌缺血模型的建立以及分组实验材料和设备：本专利技术所采用的化合物UFP-101(CAS:849024-68-6)乃商务采购所得；膜蛋白提取试剂盒：Invent公司；兔抗大鼠β1-AR、Na/K-ATPase、GAPDH一抗以及羊抗兔HRP-IgG二抗：英国Abcam公司；AlC-V8小动物呼吸机：上海澳尔科特公司；RM6240BD电生理信号记录仪：成都仪器厂。实验动物：实验动物选用清洁级雄性SD大鼠60只，250-280g，购自解放军军事科学研究院实验动物中心，许可证号：SCXK（军）2012-0004，6～8周龄，适应性喂养1周。动物实验经山西医科大学伦理委员会批准。实验动物分组：采用随机数字表法分为3组（n=10）：假手术组（Sham组）、结扎左冠状动脉前降支（冠脉）组（CAO组）和孤啡肽受体拮抗剂（UFP-101）预处理组（U+CAO组）。Sham组仅开胸穿线但不结扎冠脉；CAO组开胸后结扎左冠状动脉前降支；U本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.UFP‑101在在抑制心肌细胞β1受体外化中的应用。
【技术特征摘要】
1.UFP-101在在抑制心肌细胞β1受体外化中的应用。2.UFP-101在制备治疗心律失常药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其中所述的心律失常为急性心肌缺血诱导的室性心...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭政，韩毅，熊畅，张林忠，王利利，姚太平，
申请(专利权)人：郭政，
类型：发明
国别省市：山西,14
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