神经再生诱导材料制造技术

本发明专利技术提供一种用于神经损伤部的再生的非管状的神经再生诱导用材料，该材料包含：(A)将低内毒素的分子内具有羧基的生物吸收性多糖类用选自下述通式(I)所表示的化合物及其盐的至少一种交联性试剂进行了共价键交联的交联体；以及(B)生物吸收性高分子。R

Nerve regeneration inducing material

The present invention provides a non-tubular nerve regeneration induction material for nerve injury regeneration. The material comprises: (A) covalent bond crosslinking of carboxyl-containing bioabsorbable polysaccharides in low endotoxin molecules with at least one cross-linking reagent selected from the compounds and salts expressed in the following general formula (I). Conjugates; and (B) bioabsorbent polymers. R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经再生诱导材料
本专利技术涉及用于使神经的损伤部再生的神经再生诱导用材料。
技术介绍
作为针对由外伤或肿瘤切除等引起的神经损伤的治疗方法，进行将已切断的神经彼此直接缝合的神经缝合、或者采集患者自身的健康神经并将其移植到损伤部的自体神经移植等。然而，在直接缝合神经的方法中，有时会施加张力而残留知觉异常或疼痛，自体神经移植则存在以下问题：牺牲了健康部位的神经，并且，神经采集部有时会出现疼痛或麻木等。从1980年代初期开始，人们尝试着使用生物相容性材料连接末梢神经的断裂部位以使神经再生，对于直线状的神经缺损部，存在着几种用于神经再生的器具。例如，“ナーブリッジTM”是由聚乙醇酸和胶原构成的神经再生诱导管。然而，ナーブリッジ呈圆柱状，覆盖内腔的胶原的外侧的原材料硬，无法用于手指脚趾等的关节或关节附近部位等可动范围大的部分或者需要三维弯曲的部分的神经重建。另外，需要将已断裂的神经的末端拉入管内并通过缝合来固定，故手术繁杂，由于其内径也是固定的，所以通常必须要准备多个内径规格。另外，还无法用于神经分支部或神经丛部的缺损部，必须只将已断裂的神经的断端明确的神经以1：1进行接合。此外，作为以1：1接合神经的管，存在着由聚乳酸和ε-己内酰胺的共聚物构成的“NEUROLAC(注册商标)”等。使用通过乙二胺进行共价键交联而制作的海藻酸海绵，显示出对直线状的神经缺损部的神经再生效果(专利文献1)。有人公开了：将海藻酸盐凝胶加工成管状并用聚乙醇酸覆盖、再进行冷冻干燥而得到的材料使猫坐骨神经的大腿部的50mm的缺口再生(非专利文献1)。认为在猫坐骨神经缺口的再生中，海藻酸盐凝胶是管状器具还是非管状器具，在效果上并没有差别。非管状的器具是用两片海绵夹持神经的缺口而设置(非专利文献2)。公开了与此相关的技术(非专利文献3～6)。有对大鼠脊髄的2mm的缺口使用海藻酸盐海绵的例子(非专利文献7)。有人公开了：使用海藻酸海绵使猫面部神经背侧支的5mm的缺口再生。然而，神经的切断部位不是分支部(非专利文献8)。有使用海藻酸盐凝胶海绵片使大鼠阴茎海绵体神经的2mm的缺口再生的文献(非专利文献9～14)。认为神经的切断部位是距骨盆神经节1mm的下游的海绵体神经，因此很难认为是分支的神经。关于阴茎海绵体神经的再生，有使用海藻酸盐凝胶海绵片作为施用来自人骨髄的CD133+细胞的基材的例子，但仅凭海藻酸盐凝胶海绵片无法获得显著的再生效果(非专利文献15)。另外，有在大鼠骨盆神经丛的约2mm的神经缺损部贴附海藻酸凝胶来尝试着使其再生的例子(非专利文献16、17)。在这些文献中，所使用的海藻酸盐片的细节尚不明确，另外，其效果还谈不上充分。上述见解中的海藻酸盐海绵使用了未进行低内毒素处理的海藻酸钠，不是使用低内毒素海藻酸钠制作的海绵。如上所述，迄今为止使用器具进行尝试的神经的再生基本上是针对直线状的神经缺损部，能够促进神经分支部或神经丛部的缺损部的再生的可实用化的材料尚属未知。有人公开了含有由生物吸收性材料构成的无纺布和海藻酸钠的生物体组织加固材料套装(专利文献2)。然而，海藻酸钠未经交联即进行使用，另外也不是以神经再生为目的的材料。有几篇评价多糖类等高分子材料与γ射线或电子射线的关系的文献。专利文献3公开了对由透明质酸单独形成的凝胶照射γ射线、电子射线、等离子体等而得到的凝胶。据说明，透明质酸单独的凝胶是指，除透明质酸以外未使用化学交联剂等，进行自身交联而获得的凝胶。专利文献4公开了在化学、热或者放射线等条件下由生物降解性聚合物构成的植入物。非专利文献18公开了：对组织工程学用海藻酸盐纳米纤维照射γ射线，通过γ射线照射量来控制崩解率的技术。另外，在有关使用了海藻酸的神经再生材料的文献中，记载着海藻酸凝胶的生物吸收性可以通过γ射线照射量来控制(非专利文献19)。然而，迄今为止，对材料照射γ射线或电子射线与神经再生的关系具体说来还尚未明确。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4531887号说明书；专利文献2：日本特开2013-165884号公报；专利文献3：日本特开2000-237294号公报；专利文献4：美国专利申请公开2007/0203564号说明书；非专利文献非专利文献1：NeuroscienceLetters,259(1999)75-78；非专利文献2：JournalofNeurotrauma,第18卷,No.3(2001),第329-338页；非专利文献3：JBiomedMaterRes,(2000)49,第528-533页；非专利文献4：ExpBrainRes(2002)146:第356-368页；非专利文献5：JMaterialsscience:Materialsinmedicine,16(2005),第503-509页；非专利文献6：JBiomedMaterResPtA:71A(4)(2004)第661-668页；非专利文献7：JournalofBiomedicalMaterialsResearch,第54卷,第373-384页(2001)；非专利文献8：ScandinavianJournalofPlasticandReconstructiveSurgeryandHandSurgery2002;36:135-140；非专利文献9：Urology68:1366-1371(2006)；非专利文献10：日本泌尿系统科学会杂志(2006)97卷2号APP-089,http://togodb.dbcls.jp/yokou_abstract/show/200601893130275；非专利文献11：TheJournalofUrology(2006)第75卷.No.4增刊,第421页,1307；非专利文献12：日本泌尿系统科学会杂志(2007)98卷2号；http://togodb.dbcls.jp/yokou_abstract/show/200701846760209WS5-6；非专利文献13：UrologyView第4卷,No.4,第74-79页；非专利文献14：泌尿系统外科(2009)22(2)第133-138页；非专利文献15：JSexMed2014;11:第1148-1158页；非专利文献16：日本泌尿系统科学会杂志(2005)96卷2号OP4-026；http://togodb.dbcls.jp/yokou_abstract/show/200501884320564；非专利文献17：TheJournalofUrology(2005)第173卷,No.4增刊,第333页,1228；非专利文献18：TissueEngineeringandRegenerativeMedicine第11卷增刊2,第64-71页(2014)；非专利文献19：医学进展(2005)第215卷,No.10,第867-873页。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题之一在于：提供一种能够诱导神经分支部和/或神经丛部的损伤部的再生的医疗用材料。另外，本专利技术的另一课题在于：提供一种医疗用材料，该医疗用材料既可应用于直线状的神经损伤部，也可应用于神经分支部和/或神经丛部的损伤部，神经再生诱导效果高、安全，生物相容性优异。另外，本专利技术的又一课题在于：提供一种非管本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种用于神经损伤部的再生的非管状的神经再生诱导用材料，该神经再生诱导用材料包含：(A)将低内毒素的分子内具有羧基的生物吸收性多糖类用选自下述通式(I)所表示的化合物及其盐的至少一种交联性试剂进行了共价键交联的交联体；以及(B)生物吸收性高分子；R1HN‑(CH2)n‑NHR2  (I)式中，R1和R2分别独立表示氢原子或者式‑COCH(NH2)‑(CH2)4‑NH2所表示的基团，n表示2～18的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 JP 2016-0499551.一种用于神经损伤部的再生的非管状的神经再生诱导用材料，该神经再生诱导用材料包含：(A)将低内毒素的分子内具有羧基的生物吸收性多糖类用选自下述通式(I)所表示的化合物及其盐的至少一种交联性试剂进行了共价键交联的交联体；以及(B)生物吸收性高分子；R1HN-(CH2)n-NHR2(I)式中，R1和R2分别独立表示氢原子或者式-COCH(NH2)-(CH2)4-NH2所表示的基团，n表示2～18的整数。2.权利要求1所述的神经再生诱导用材料，其中分子内具有羧基的生物吸收性多糖类为选自海藻酸、其酯及其盐的至少一种。3.权利要求1或2中任一项所述的神经再生诱导用材料，其中交联性试剂为所述通式(I)所表示的化合物的N-羟基琥珀酰亚胺盐。4.权利要求3所述的神经再生诱导用材料，其中所述通式(I)所表示的化合物的N-羟基琥珀酰亚胺盐为选自二氨基乙烷的二N-羟基琥珀酰亚胺盐、二氨基己烷的二N-羟基琥珀酰亚胺盐、N,N’-二赖氨酰-二氨基乙烷的四N-羟基琥珀酰亚胺盐和N-赖氨酰-二氨基己烷的三N-羟基琥珀酰亚胺盐的至少一种。5.权利要求1～4中任一项所述的神经再生诱导用材料，该神经再生诱导用材料为干凝胶的形态。6.权利要求1～5中任一项所述的神经再生诱导用材料，其中生物吸收性高分子为选自聚乙醇酸、聚乳酸和它们的共聚物、以及聚己内酯的至少一种。7.权利要求1～6中任一项所述的神经再生诱导用材料，该神经再生诱导用材料以1kGy～100kGy的吸收剂量照射了电子射线和/或γ射线。8.权利要求1～7中任一项所述的神经再生诱导用材料，其中，在进行如下的撕裂试验时，最大试验力(荷重)为0.10(N)～10.0(N)：将所述材料剪成纵2cm×横2cm的尺寸(不管厚度如何)，在距其1个裁剪面5mm的位置用双夹把持以夹住该材料(把持...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木义久，谷原正夫，伊佐次三津子，
申请(专利权)人：公益财团法人田附兴风会，持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP