药物组合物和相关的给药方法技术

在此描述的药物组合物包括一种混悬液，其包括一种混合物，其含有治疗上有效量的治疗剂的固体形式和至少一种中链脂肪酸的盐和疏水介质，例如蓖麻油或甘油三辛酸或其混合物。在此描述的药物组合物含有中链脂肪酸盐且基本上不含醇。药物组合物可以被包衣至胶囊。还公开了通过给药这些组合物以影响受试者从而治疗或预防疾病的方法。

Pharmaceutical compositions and related methods of administration

Pharmaceutical compositions described herein includes a suspension comprising a mixture comprising a therapeutically effective amount of a solid form of therapeutic agents and at least one chain fatty acid salt and hydrophobic medium, such as castor oil or glycerin three octanoic acid or mixtures thereof. The pharmaceutical composition described herein contains a medium chain fatty acid salt and essentially contains no alcohol. A pharmaceutical composition can be coated to a capsule. Methods for treating or preventing diseases by administering these compositions to influence subjects are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
药物组合物和相关的给药方法本申请是2009年9月17日递交的申请号为200980140593.9，专利技术名称为“药物组合物和相关的给药方法”的分案申请。要求优先权声明本申请要求提交于2008年9月17日的U.S.S.N.61/097,716、提交于2008年12月31日的U.S.S.N.61/141,686和提交于2009年3月18日的U.S.S.N.61/161,387的优先权，上述均在此全文引入作为参考。
本专利技术基本上涉及药物组合物，其能够改进给药，例如口服给药，以及使用这些组合物的方法。
技术介绍
能够跨生物障碍有效传递一种目标物的技术在生物技术和医药领域非常受关注。例如，该技术可用于穿透受紧密连接部(即，黏膜上皮细胞，其包括肠道和呼吸道上皮细胞和血管内皮细胞，其包括血脑屏障、鼻膜、角膜和其它眼睛膜和泌尿生殖膜)所调控的生物障碍以传递多种不同物质。特别是对于治疗剂的口服给药具有极大兴趣，其避免使用更加侵入性的给药方式从而改善病人的便利性和配合度。已经采用了不同的给药载体，其中包括脂质体、油脂或聚合物纳米颗粒、和微乳剂。其已经改善了某些药物的口服生物利用度，大部分都是通过其提供的保护效果来实现的。但是，对于最相关的药物而言，其生物利用度仍然很低且无法达到最低的治疗目标。从而，需要有效地、特异性地、非侵入式的、低风险的方式来靶向各种生物障碍以对各种低生物利用度的治疗剂，例如肽和多肽、大分子药物和其它包括小分子的治疗剂进行非侵入性给药。专利技术概述本专利技术人发现使用在此描述的组合物对某些治疗剂进行给药时，可以改善后者在受试者中的吸收。例如，按照一个或更多实施方式的处方中的治疗剂给药，相对于该相同的治疗剂通过相似途径但是在基本上不含在此描述的中链脂肪酸的盐组分或具有较低含量的在此描述的中链脂肪酸的盐组分的组合物中的给药表现出改进的生物利用度(BA)。对该相对BA的改进可以是至少约1.5、2、3、5、10、50或100倍的。在一些方面，在此描述的组合物改善了治疗剂在胃肠道(GI)的吸收，后者通常的特征是低或零的口服生物利用度和/或吸收。这些治疗剂可以具有低或零的生物利用度，例如，在水溶液中，和本领域已知的其它口服制剂中。在至少一个方面，在此描述的组合物通过提高GI墙/壁对药物分子的通透性而改善了生物利用度。例如，在此描述的组合物可以主要通过开启GI上皮细胞间的紧密连接部来帮助透过GI墙/壁吸收，其也可以通过跨细胞吸收发生作用。本专利技术人设计了一种生产药物组合物的方法(原料药产品)，其包括制备一种包含治疗上有效量的至少一种治疗剂和中链脂肪酸盐(和其它成分—参见下文)的水溶性组合物；干燥(例如通过冻干)可溶性组合物以获得固体粉末；以及将冻干材料(固体粉末)混悬于疏水(油性)介质，优选的蓖麻油或甘油三辛酸(包括其它成分，例如PVP和表面活性剂和粘度改进剂—参见下文)，以生产包含在固体形式中的治疗剂和中链脂肪酸盐的混悬液，从而生产原料药产品，其必须含有至少10％以重量计的中链脂肪酸盐。固体形式可以包括颗粒(例如，基本上包括颗粒，或包括颗粒)。颗粒可以通过冻干或造粒来生产。接下来可以将原料药产品包入胶囊中，其使用pH敏感的包衣进行包被并可以用于口服给药。用于生产所要求的处方的典型过程如图1所示，其中胰岛素作为药物活性成分(API)的示例并且中链脂肪酸的盐是辛酸钠(Na-C8，sodiumoctanoate)，其也称为辛酸钠(sodiumcaprylate)。本专利技术阐述了产品的肠部给药，其是口服给药的模型，且以高的生物利用度从该处递送至血流。从而在一个方面本专利技术的特征是组合物。该组合物包括治疗剂和中链脂肪酸盐以及基本上疏水的介质，优选的蓖麻油，其中治疗剂和中链脂肪酸的盐是在固体形式中，例如在相同的固体形式中，例如颗粒，其通过从水介质中干燥获得，例如通过冻干水介质，且其中中链脂肪酸的盐含量以重量计为10％或更多，优选的12-15％，例如，约12％、约13％、约14％、或约15％或约16％、或约17％，且其中组合物含有其它成分(如在此描述的)但是基本上不含"膜流化剂"。"膜流化剂"定义为各种线性、支链、芳香和环族中链醇，特别是香叶醇和辛醇。本专利技术的组合物不是乳化剂。几乎所有给出的组合物都是油混悬液且组合物中的水含量非常低；给出的一些不是混悬液的组合物包含高含量的(约78％)辛酸且为溶液。在本专利技术的组合物中，治疗剂和中链脂肪酸盐与基本上疏水的介质紧密接触。例如，含有治疗剂和中链脂肪酸盐的粉末被包衣、浸入或悬浮于基本上疏水的介质。在生产过程中含有治疗剂和中链脂肪酸的盐和其它成分的水介质被干燥(例如通过冻干)以获得亲水组分，其是粉末形式(例如，包括多种颗粒的固体形式)，且在该粉末中的颗粒含有所有成分，即，治疗剂和中链脂肪酸盐共同在一个单独的颗粒中。固体形式可以是，例如，造粒的颗粒或冻干的颗粒。在一些实施方式中，治疗剂选自肽、多糖、多核苷酸和小分子。治疗剂可以是蛋白质。例如，治疗剂可以是胰岛素。在其它实施方式中，治疗剂是多核苷酸例如DNA或RNA化合物。在一些实施方式中，治疗剂是小分子、不溶性药物、或高度结晶的药物。治疗剂可以是生长激素。在至少一个实施方式中，治疗剂是特立帕肽。在一些实施方式中，治疗剂可以是亮丙瑞林或阿仑膦酸钠或奥曲肽。在一些实施方式中，组合物含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。例如，固体颗粒可以进一步含有多种中链脂肪酸盐及其衍生物。在一些实施方式中，中链脂肪酸的盐选自己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、壬酸钠、癸酸钠、十一酸钠、十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠或其组合。按照一个或更多实施方式，组合物基本上不含十二酸钠、十三酸钠、和十四酸钠。在一些实施方式中，中链脂肪酸是辛酸钠且辛酸钠的浓度高于10％，例如约11％至约50％重量/重量(wt/wt)。在一些实施方式中，基本上疏水的介质包括甘油三酯。例如，甘油三酯可以选自甘油三丁酸、甘油单油酸、甘油单辛酸和甘油三辛酸。在一些实施方式中，基本上疏水的介质包括矿物油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、椰子油、花生油、豆油、棉籽油、芝麻油或菜籽油、或其组合。在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链脂肪酸；在一些特定的实施方式中中链脂肪酸盐是辛酸盐，例如辛酸钠，且中链脂肪酸是辛酸。在一些实施方式中水溶性组合物含有中链脂肪酸盐，且疏水介质含有相应的中链单甘酯或相应的中链甘油三酯或其组合；在一些特定的实施方式中，中链脂肪酸的盐是辛酸钠，且单甘酯是甘油单辛酸，甘油三酯是甘油三辛酸。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多赋形剂。赋形剂可以是盐例如MgCl2或含有铵的化合物或甘露醇。在一些实施方式中，赋形剂与治疗剂在相同的固体形式中。在一些实施方式中赋形剂是稳定剂。专利技术人出乎意料地发现虽然聚乙烯吡咯烷酮(PVP)特别是PVP-12是本领域已知的稳定剂，但是在本专利技术的制剂中其有助于增强治疗剂吸收通透性增强剂的效果。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或更多表面活性剂。例如，表面活性剂可以选自山梨糖醇单棕榈酸聚氧乙烯山梨糖醇单油酸(吐温80)、卵磷脂、和甘油单油酸(GMO)。在一个或更多实施方式中，表面活性剂包括从约0.1％至约6％以重量计的组合物。在优选的实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包有肠溶衣的口服剂，其包括一种组合物，所述组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中所述固体形式包含治疗上有效的多肽、至少一种中链脂肪酸的盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其中所述聚乙烯吡咯烷酮在所述组合物中的含量以重量计为3％或更多，且其中所述至少一种中链脂肪酸的盐在所述组合物中的含量为以重量计至少12％或更多。

【技术特征摘要】
2008.09.17 US 61/097,716;2008.12.31 US 61/141,686;1.一种包有肠溶衣的口服剂，其包括一种组合物，所述组合物包括一种混悬液，其包括疏水介质和固体形式的混合物，其中所述固体形式包含治疗上有效的多肽、至少一种中链脂肪酸的盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其中所述聚乙烯吡咯烷酮在所述组合物中的含量以重量计为3％或更多，且其中所述至少一种中链脂肪酸的盐在所述组合物中的含量为以重量计至少12％或更多。2.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12％至40％。3.根据权利要求2所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述中链脂肪酸的盐在组合物中的含量以重量计为12％至18％。4.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为大约3％至大约20％。5.根据权利要求4所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮在组合物中的含量以重量计为大约5％至大约15％。6.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述疏水介质包括甘油三辛酸，所述固体形式由分子量为大约3000的多肽聚乙烯吡咯烷酮和辛酸钠组成。7.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的疏水介质还包括蓖麻油或甘油单辛酸或其组合和表面活性剂。8.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述疏水介质由甘油三辛酸、甘油单辛酸和聚氧乙烯山梨糖醇酐组成。9.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的固体形式由多肽、分子量为大约3000的多肽聚乙烯吡咯烷酮和辛酸钠组成。10.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括大约41％的甘油三辛酸、大约27％的蓖麻油、大约4％的甘油单辛酸、大约2％的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸、大约15％的辛酸钠、大约10％的分子量为大约3000的多肽聚乙烯吡咯烷酮和治疗上有效的多肽。11.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括大约68％的甘油三辛酸、大约4％的甘油单辛酸、大约2％的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸、大约15％的辛酸钠、大约10％的分子量为大约3000的多肽聚乙烯吡咯烷酮和治疗上有效的多肽。12.根据权利要求1所述的包有肠溶衣的口服剂，其中所述的组合物包括治疗上有效的多肽、大约12-21％的辛酸钠、大约...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·萨拉玛，R·马穆鲁克，K·玛罗姆，I·温斯坦，M·特泽巴瑞，
申请(专利权)人：克艾思马有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US