The invention relates to a method for preparing with efavirenz intermediates, which comprises the following steps: organic solvent, zinc salt or copper salts and organic ligands (1R, 2S) 1 phenyl 2 (1 pyrrolidine) 1 propanol is added after reaction of cyclopropyl acetylene Grignard reagent, temperature 2 hours after adding 1 stirring (5 chloride 2 nitrophenyl) 2,2,2 three fluoro acetophenone, stirring, adding Proton source quench reaction, separation of the organic phase and aqueous phase by extraction. The direct solution of organic phase is concentrated and dried to obtain oil added to a certain proportion of THF and methanol, then adding acetic acid and iron powder, mixing the resulting mixture by diatomite filtration, washing and drying and vacuum distillation, after purification to get the key intermediate of efavirenz. The present invention uses 1 (5 chloride 2 nitrophenyl) 2,2,2 three fluoro acetophenone to participate in the reaction, short process, mild conditions, simple operation, environmental protection, low cost.
【技术实现步骤摘要】
一种依非韦伦中间体的制备方法
本专利技术涉及一种依非韦伦中间体的制备方法,属于有机合成
技术介绍
依非韦伦(Efavirenz)是一种抗HIV病毒药物,由默克公司研制开发,其通过针对HIV逆转录酶的活性是已知治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)中有效的治疗方法。其中文名为(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮,其化学结构如下式所示。依非韦伦是由中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇与三光气经过环化反应而得到的。依非韦伦中间体的结构如下所示:鉴于依非韦伦的医学价值和社会意义,其中间体的合成就显得非常重要,它的合成方法也很多,文献(Eur.J.Org.Chem.,2011,5959.)报道了一种合成方法,如下所示:该法合成依非韦伦关键中间体有以下几个缺点:(1)所用试剂如Me3SiCF3、Me4NF、n-Bu4NF等价格昂贵,不利于工业生产;(2)选用的有机配体结构复杂,成本高昂,且反应的效果不好;(3)整个反应流程长,耗时长,反应条件严苛,操作繁琐,不利于工业化推广;
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是:为了克服上述中存在的问题,提供了一种操作流程短,绿色环保的,低成本的依非韦伦中间体的合成方法。本专利技术是通过如下技术方案实现的:一种依非韦伦中间体的制备方法,其特征在于,通过如下步骤实现:a.在碱存在下,有机溶剂中,在0~25℃的条件下,锌盐或铜盐和有机配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇反应2~5小时,然后加入环 ...
【技术保护点】
一种依非韦伦中间体的制备方法,其特征在于,通过如下步骤实现:a.在碱存在下,有机溶剂中,在0~25℃的条件下,锌盐或铜盐和有机配体(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇反应2~5小时,然后加入环丙乙炔格式试剂和2‑甲基四氢呋喃的混合液,10~25℃下搅拌1小时后加入1‑(5‑氯‑2‑硝基苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮,将其在‑20~0℃下搅拌15~30小时,反应完成后,加入质子源淬灭反应,通过萃取分离有机相和水相,有机相直接浓缩干燥得到油相产品(S)‑1‑(5‑氯‑2‑硝基苯基)‑1‑三氟甲基‑3‑环丙基‑2‑丙炔‑1‑醇;所述碱:锌盐或铜盐:(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇:环丙乙炔格式试剂:1‑(5‑氯‑2‑硝基苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮的摩尔比为(3‑4):(1.2‑1.5):(1.3‑1.7):(1.2‑1.5):1;b.将步骤a所得(S)‑1‑(5‑氯‑2‑硝基苯基)‑1‑三氟甲基‑3‑环丙基‑2‑丙炔‑1‑醇加入到四氢呋喃和甲醇的混合溶液中,然后加入乙酸和铁粉,将混合物在室温下搅拌4~6小时后,将所得的混合物通过硅藻土过滤,洗涤后减 ...
【技术特征摘要】
1.一种依非韦伦中间体的制备方法,其特征在于,通过如下步骤实现:a.在碱存在下,有机溶剂中,在0~25℃的条件下,锌盐或铜盐和有机配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇反应2~5小时,然后加入环丙乙炔格式试剂和2-甲基四氢呋喃的混合液,10~25℃下搅拌1小时后加入1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮,将其在-20~0℃下搅拌15~30小时,反应完成后,加入质子源淬灭反应,通过萃取分离有机相和水相,有机相直接浓缩干燥得到油相产品(S)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇;所述碱:锌盐或铜盐:(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇:环丙乙炔格式试剂:1-(5-氯-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮的摩尔比为(3-4):(1.2-1.5):(1.3-1.7):(1.2-1.5):1;b.将步骤a所得(S)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇加入到四氢呋喃和甲醇的混合溶液中,然后加入乙酸和铁粉,将混合物在室温下搅拌4~6小时后,将所得的混合物通过硅藻土过滤,洗涤后减压蒸发滤液,然后将残余物溶于乙酸乙酯中,用饱和碳酸氢钠盐水洗涤,干燥并减压浓缩,粗品重结晶后得到目标产品(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇;所述(S)-1-(5-氯-2-硝基苯基)-1-三氟甲基-...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴广文,胡争朋,熊奇,邹杨,熊泽,
申请(专利权)人:武汉工程大学,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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